AD新药Donanemab获批在即，盘点全球在研AD新药

2024-06-21

加速审批

关注并星标CPHI制药在线阿尔茨海默病（AD）是一种普遍存在的、不断恶化的神经退行性疾病，它导致患者智力受损、精神异常，并丧失社会与生活功能[1]。这种疾病严重影响了患者的认知能力和日常生活，已经成为我国第五大致命疾病，且发病率随着年龄增长而急剧上升。据世界卫生组织估计，至2023年全球范围内已有5500万AD患者。随着全球人口老龄化的趋势，预计到2050年，这一数字可能会激增到惊人的1.39亿。在我国，流行病学调查显示，60岁以上人口中有约1507万痴呆患者，其中AD患者约983万人，另有MCI（轻度认知障碍）患者约3877万人[2]。这无疑为患者、家庭和整个社会带来了巨大的压力和沉重的负担。我国患有AD的人数虽然巨大，然而却长时间地面对着药物治疗资源不足的困境。这主要归咎于AD的复杂发病机制和极为严苛的临床试验审核过程。因此，AD新药研发领域一直存在着业界公认的99.6%的最高失败率[4]，被誉为药物研发的"死亡谷"。目前市场上用于治疗AD的药物，主要作用在于缓解疾病的症状，而无法有效地延缓疾病的进展。这种神经退行性疾病涉及到一系列复杂的生理病理过程，如Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化、胆碱能系统紊乱、氧化应激和神经免疫以及神经元和突触的丢失等。传统的AD药物主要聚焦于神经递质传递的调节，代表性的药物包括卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚和多奈哌齐等尽管这些药物能够在一定程度上减缓疾病的进展，但它们仍无法有效阻止或逆转疾病进程。值得欣慰的是，近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）根据"加速审评"政策，先后于2021年和2023年批准了阿杜那单抗（aducanumab）和仑卡奈单抗（lecanemab）。初步临床结果表明，这些药物具备显著的疾病进展延缓效应。它们的问市为AD药物研发领域带来了新的希望，但是其临床效益仍存在一定的局限性。近年来，多种新机制与新靶点药物正陆续进入临床试验阶段，有望为AD的治疗带来更多的选择和可能性。一、PCNS全票通过，礼来 Donanemab获批在望由于致病机理尚未明确、动物实验难以准确模拟以及临床开发的复杂性等诸多难题，AD药物的研发一直被视为一项极具挑战性的任务。长期以来，如礼来、辉瑞、罗氏等全球制药巨头在投入大量资金和资源对AD新药进行探索时，大多数项目最终都未能达到预期效果，这也使得AD新药研发被形容为一个"资金黑洞"。直至2023年7月，局面终于迎来了突破。经过与卫材的共同努力，渤健公司成功开发出一款针对β-淀粉样蛋白（Aβ）的AD抗体，即仑卡奈单抗，并顺利获得美国FDA的完全批准上市，这成为近20年来首款在AD治疗领域取得重大突破的疗法。此次获批的主要依据来源于大型全球Clarity AD临床试验的Ⅲ期数据，实验结果显示，在为期18个月的治疗周期内，相较于安慰剂对照组，所有早期AD患者（包括轻度认知障碍MCI和轻度阿尔茨海默病患者）的临床痴呆症评分总表（CDR-SB）的下降幅度显著减少了27%。根据渤健发布的2023年财报数据，仑卡奈单抗自获批后，在全球市场的销售额已接近1000万美元，展现出良好的市场前景。然而，卫材和渤健联合开发的阿尔茨海默病（AD）新药Leqembi(Lecanemab，仑卡奈单抗），或将很快面临对手礼来 Donanemab的"贴身肉搏"。在2023年7月，礼来公司向美国食品和药物管理局（FDA）递交了关于其研发的Aβ单抗药物Donanemab的新药上市申请。这款针对阿尔茨海默病（AD）治疗的药物，在之前因种种原因未能及时获准上市，然而最近的形势却发生了戏剧性的转变。FDA的外周和中枢神经系统药物咨询委员会以压倒性的11:0投票结果，一致认可了礼来的新药Donanemab在治疗早期AD患者中的疗效显著，其带来的益处远超过可能存在的风险。这次会议的成果标志着Donanemab距离最终的市场准入仅一步之遥，有望成为又一款能够有效减缓AD患者认知衰退的创新药物。这一进展是继去年7月Donanemab在Ⅲ期临床研究中取得显著效果、达到主要研究终点之后的又一重大突破。全体一致的投票结果为Donanemab的上市前景注入了强大的信心，业内普遍预期，这款药物有可能在不久的未来，紧随卫材/渤健的仑卡奈单抗之后，成为第二个获美国FDA批准上市的同类药物。业界普遍预计，在接下来的一到两个月内，美国FDA很可能会对Donanemab做出更为积极的监管审批决定，让患者早日受益于这一创新的治疗方案。二、Donanemab临床结果分析，获益>风险 Donanemab，这款由礼来精心研发的药物，其核心特性在于能够精准识别并针对Aβ的N3pG亚型抗体，从而高效清除脑部积聚的淀粉样斑块。最近，在备受瞩目的2023年阿尔茨海默病协会国际会议上，礼来公司发布了关于Donanemab的临床3期试验的详细结果。据报告显示，Donanemab在针对阿尔茨海默病（AD）的治疗上展现出了令人瞩目的疗效。然而，与此同时，药物可能带来的不良反应也成为了一个值得深入研究和关注的潜在风险。具体来看，这次临床3期试验的结果如下：（1）对于那些处于轻度认知障碍阶段的受试者，经过长达76周的Donanemab治疗后，他们在阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS）上的评分下降速率得到了显著的减缓，达到了惊人的60%。此外，在临床痴呆症评分总表（CDR-SB）上，这些受试者的评分下降速率同样也减缓了约46%。值得一提的是，对于因AD而患上轻度痴呆的受试者，Donanemab在iADRS和CDR-SB上的评分下降减缓效果分别为30%和38%。（2）试验数据显示，Donanemab具有年龄获益，该药物在75岁以下的受试者中受益更大。在75岁以下的受试者中，iADRS减缓下降可达48%，CDR-SB减缓下降可达45%；但是在75岁以上的受试者中，iADRS减缓下降为25%，CDR-SB减缓下降为29%，整体不如75岁以下受试者组。（3）接受Donanemab治疗18个月后，Donanemab组所有受试者淀粉样斑块平均减少84%，而安慰剂组受试者中仅减少1%。Donanemab以上的临床3期试验结果也是FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会支持Donanemab的主要依据。但是FDA曾推迟了对该药物的批准，原因是担心该药物的安全性，下表1为常见的不良反应。显而易见，与安慰剂组相比，Donanemab组的受试者在接受治疗期间表现出更高的死亡率，这表明使用此药物存在潜在致命风险。此外，值得注意的是，Donanemab组受试者发生ARIA水肿或积液的几率也显著超出安慰剂组的水平。正是这些不容忽视的安全隐患，导致FDA起初并未匆忙批准Donanemab的上市。然而，如今经过审慎评估，FDA以11:0的压倒性投票结果确认了礼来公司研发的Donanemab对早期阿尔茨海默患者的治疗效果显著，且利益明显大于潜在风险。这对于礼来公司和其研发的Donanemab而言，无疑是一个峰回路转、柳暗花明的胜利时刻。三、全球在研AD新药盘点根据药渡数据提供的信息，目前在全球范围内，超过700项阿尔茨海默病（AD）新药正在研发中。在下表2中，我们列出了一些已进入临床3期或更高级别阶段的在研药物。那么，这些药物中哪些值得我们给予特别的关注呢？ Remternetug：Donanemab的"升级版" 需要格外关注的一种新兴药物即为Remternetug，它是由知名药企礼来公司所研发的一款针对阿尔茨海默病（AD）的治疗药物。这款药物被归类为新一代N3pG淀粉样抗体类药物，实质上可以被视为Donanemab的进阶版。在近期举办的2023年阿尔茨海默病与帕金森疾病国际学术研讨会上，礼来公司对外披露了关于Remternetug的部分临床研究成果。根据公布的数据，Remternetug表现出了强大的清除斑块能力，其效果显著且令人瞩目，预示着它在未来的治疗领域中将拥有广阔的应用前景 Blarcamesine：认知衰退率降低了45% Blarcamesine是一款针对Sigma-1的口服小分子药物，其在缓解神经炎症方面展现出了显著的效果。据临床数据表明，在参与Blarcamesine治疗的受试者群体中，各项指标均有显著改善： 1. 超过84%的受试者ADAS-Cog评分实现0.5分以上的降低，这证实了药物对于减缓认知衰退的积极作用。 2. 经Blarcamesine治疗后，受试者ADAS-Cog认知评分的平均降幅达到4.03分，这进一步强化了该药物在提升受试者认知能力方面的有效性。 3. 经过Blarcamesine的治疗，功能改善的可能性显著提升了167%，同时ADCS-ADL评分也实现了3.5分以上的增长，显示出药物在改善患者日常生活能力方面的良好作用。 4. 与对照组相比，使用Blarcamesine的受试者认知衰退率降低了45%，这一结果进一步验证了该药物的疗效。目前，Blarcamesine已经完成了NDA申请提交，预示着其距离正式获批上市已为期不远，未来有望为更多患者带来希望和治疗选择。四、未来展望世界卫生组织（WHO）预测表明，中枢神经系统（CNS）疾病在未来二十年的时间里，有望成为仅次于其他主要致死源的第二大杀手。目前，诸如阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）等神经性疾病，在医学界普遍被认为是对药物治疗的贡献度最低，且临床实践中最难以满足需求的疾病领域之一。据公开资料，2019年全球中枢神经系统（CNS）药物市场规模已达到惊人的1245亿美元，使其位列全球第四大药物市场业界普遍预计，这一市场未来将保持稳健的增长态势，至2034年，预计市场规模将攀升至1721亿美元。而在这其中，阿尔茨海默病（AD）的治疗领域被看作是尚未被充分挖掘的巨大"金矿" 与此同时，我国社会正在迈向深度老龄化。根据国家《人口发展规划（2016-2030年）》的预测，至2030年，我国总人口将达到约14.5亿人，其中60岁及以上的老年人口占比将达到25%。伴随而来的不仅是社会人口结构的深刻变革，更值得关注的是疾病图谱的改变。特别是以阿尔茨海默病（AD）为代表的老年人患者群体的迅速增长，更凸显了这一治疗领域的紧迫性和重要性根据长江证券的研究报告分析，国内针对阿尔茨海默病（AD）的用药市场规模有望在不久的将来实现显著增长，预计将于2025年和2030年分别达到131亿元和684亿元。尽管AD药物的研发一直被视为一个挑战重重的"黑洞"，但面对如此巨大的市场潜力和患者需求，各大制药企业并未止步，而是继续在该领域投入大量资源和精力，努力寻找突破。总体而言，尽管阿尔茨海默病（AD）的治疗领域充满挑战，但它仍然被视为一个充满希望的蓝海市场，具有巨大的挖掘潜力。目前，针对Aβ机制的研究领域已积累了较为丰富的管线，而Tau机制领域也正在逐步取得进展。随着科学家们对AD病理机制的深入理解，相信未来会有更多创新和有效的治疗方法问世，为患者带来新的希望，同时也将进一步扩展AD药物市场的商业潜力和发展空间。相关阅读：《礼来AD新药全票通过背后，Aβ假说遭质疑》参考文献 [1]10.1001/jama.2023.13239 [2] https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/results-lillys-landmark-phase-3-trial-donanemab-presented [3] 药渡数据【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~