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Nat Commun |
浙江大学
王继荣/吴希美等合作发现
SHH
信号在
髓母细胞瘤
中起重要作用
2024-02-06
·
生物探索
放射疗法
引言Sonic Hedgehog(
SHH
)信号转导及其效应转录因子
GLI1
的异常激活在
SHH依赖性髓母细胞瘤(MBSHH)
SHH
依赖性髓母细胞瘤(MBSHH)和
基底细胞癌(BCC)
的发生中至关重要。2024年2月2日,
浙江大学
王继荣、吴希美及浙大城市学院曾玲晖共同通讯在Nature Communications (IF 16.6)发表题为“Phosphorylation of human glioma-associated oncogene 1 on Ser937 regulates Sonic Hedgehog signaling in medulloblastoma”的研究论文,该研究发现SHH以Smoothened依赖性方式使
p38α
(
MAPK14)
失活,相反,
p38α
直接在Ser937/Ser941上磷酸化
GLI1
(人/小鼠),从而诱导
GLI1
的蛋白酶体降解,并否定SHH信号的转录。Gli1S941E系列功能丧失敲入显著降低平滑M2转基因诱导的自发性MBSHH的发生率和严重程度,而Gli1S941A功能获得性敲入表型Gli1转基因在皮肤中引起BCC样增殖。相应地,磷酸化Ser937-GLI1(GLI1的一种不稳定形式)与MBSHH患儿的总生存率呈正相关。总之,这些发现表明
SHH
诱导的
p38α
失活和随后的
GLI1
去磷酸化和稳定在控制
SHH
信号传导方面的作用,并可能为未来干预MBSHH和BCC提供途径。Hedgehog (HH)信号通路对胚胎发育和
肿瘤
发生至关重要。哺乳动物HH配体由Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)组成。通过将HH配体与patched受体(PTCH)结合,可以解除对HH通路的辅助受体smoothened (SMO)的抑制,进而允许
胶质瘤
相关癌基因(GLI)家族转录因子
GLI1
、
GLI2
和
GLI3
诱导靶基因的转录。
GLI2
和
GLI3
转录因子以蛋白酶体依赖性方式加工以产生转录激活因子或阻遏因子,而
GLI1
不仅是转录因子,也是HH信号通路的靶蛋白,通常被认为是转录激活因子,不需要蛋白酶体依赖的加工。
融合抑制因子(SUFU)
是一种细胞质蛋白,与所有三种GLI蛋白相互作用,并作为GLI转录因子的抑制因子。
髓母细胞瘤(MB)
是儿童最常见的小脑恶性肿瘤之一,约占所有儿童
脑肿瘤
的20%。
MB
MB
MB
MB
有四个分子亚型,包括
WNT
组、
SHH
组、3组和4组,其中MBSHH是最常见的形式。
基底细胞癌(BCC)
是最常见的
皮肤癌
形式,也是所有
癌症
中最常见的形式。HH相关的基因改变常发生于MBSHH(87%)和BCC (85%),
Ptch1
和
Sufu
的功能缺失突变以及
Smo
和
Gli2
的功能获得性突变通常见于MBSHH和BCC,所有这些突变均导致
GLI1
水平上调。因此,
GLI1
被认为是这两种
癌症
发病率和严重程度的关键效应因素。在单倍不足的
Ptch1
+/-小鼠中,消融Gli1显著减少了MBSHH的自发形成。主要由于SHH信号通路的重要性,
SMO
抑制剂vismodegib和
sonidegib
已被批准用于治疗BCC,并正在进行MBSHH药物治疗的临床试验。尽管
vismodegib
对携带
Ptch1
或
Smo
突变的MBSHH有效力和疗效,但对于产生代偿机制并将SHH信号恢复至受体后水平的MBSHH无效,而且对Sufu或Gli基因改变的MBSHH几乎无影响。因此,在受体后水平,特别是在
GLI1
水平,识别出能够阻断信号传导的方法和分子,可能是这些疾病治疗干预的更好选择。
SHH
信号的激活使p38失活以诱导
Gli1
蛋白(Credit: Nature Communications)该研究证明了
SHH
通过使
p38α
失活来使hGLI1在Ser937上去磷酸化(mGli1在Ser941上),从而稳定
GLI1
来诱导
SHH
信号的转录输出。因此,Gli1S941E的功能丧失性突变降低了
SMO
诱导的组成型活性MBSHH的发生率和严重程度,而Gli1S941A的功能获得性突变表型复制了
Gli1
转基因,导致皮肤BCC样增殖。重要的是,p-Ser937-GLI1水平与MBSHH患者的总生存期呈正相关。
p38α
介导的GLI1 Ser937/Ser941位点的磷酸化与MBSHH和BCC的发病和严重程度密切相关,因此干预
GLI1
的这一关键磷酸化位点可能为这些疾病的药物治疗提供新的途径。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-45315-x责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Science最新发布:全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature |
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机构
浙江大学
适应症
髓母细胞瘤
基底细胞癌
肿瘤
[+8]
靶点
SHH
GLI1
p38α
[+6]
药物
磷酸索立德吉
维莫地吉
标准版
¥
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