更新于：2024-05-01

GLI1

GLI family zinc finger 1

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

GLI、GLI family zinc finger 1、GLI1

+ [3]

简介

Acts as a transcriptional activator (PubMed:19706761, PubMed:10806483, PubMed:19878745, PubMed:24076122, PubMed:24311597, PubMed:24217340). Binds to the DNA consensus sequence 5'-GACCACCCA-3' (PubMed:2105456, PubMed:8378770, PubMed:24217340). Regulates the transcription of specific genes during normal development (PubMed:19706761). Plays a role in craniofacial development and digital development, as well as development of the central nervous system and gastrointestinal tract. Mediates SHH signaling (PubMed:19706761, PubMed:28973407). Plays a role in cell proliferation and differentiation via its role in SHH signaling (PubMed:11238441, PubMed:28973407). Acts as a transcriptional activator, but activates a different set of genes than isoform 1. Activates expression of CD24, unlike isoform 1. Mediates SHH signaling. Promotes cancer cell migration.

关联

项与 GLI1 相关的药物

SRI-38832

靶点-

作用机制

GLI1抑制剂

在研机构

Southern Research Institute

原研机构

Southern Research Institute

在研适应症

结直肠癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Demyelinating disorders therapeutics(GliXogen Therapeutics)

靶点

GLI1

作用机制

GLI1抑制剂

在研机构

Glixogen Therapeutics Ltd.

原研机构

Glixogen Therapeutics Ltd.

在研适应症

多发性硬化症

非在研适应症-

最高研发阶段药物发现

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 GLI1 相关的临床结果

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100 项与 GLI1 相关的转化医学

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0 项与 GLI1 相关的专利（医药）

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4,293

项与 GLI1 相关的文献（医药）

2024-03-01·Surgical pathology clinics

GLI1-Altered Mesenchymal Tumors.

Review

作者: Jeffrey M Cloutier ; Darcy A Kerr

GLI1-altered mesenchymal tumors comprise an emerging group of neoplasms characterized by fusions or amplifications involving GLI1, a gene that encodes a key regulator of the Hedgehog signaling pathway. In recent years, tumors with GLI1 alterations have been reported across a variety of anatomic sites and a broad age range. Although these tumors can exhibit a wide morphologic spectrum and a variable immunophenotype, they frequently present with monomorphic ovoid cells arranged in distinctive nests with a rich, arborizing vascular network. Recent evidence indicates that they have the potential to metastasize, which suggests that they may be best considered a sarcoma.

2024-02-21·Communications biology

The exocyst complex and intracellular vesicles mediate soluble protein trafficking to the primary cilium.

Article

作者: S M Niedziółka ; S Datta ; T Uśpieński ; B Baran ; W Skarżyńska ; E W Humke ; R Rohatgi ; P Niewiadomski

The efficient transport of proteins into the primary cilium is a crucial step for many signaling pathways. Dysfunction of this process can lead to the disruption of signaling cascades or cilium assembly, resulting in developmental disorders and cancer. Previous studies on the protein delivery to the cilium were mostly focused on the membrane-embedded receptors. In contrast, how soluble proteins are delivered into the cilium is poorly understood. In our work, we identify the exocyst complex as a key player in the ciliary trafficking of soluble Gli transcription factors. In line with the known function of the exocyst in intracellular vesicle transport, we demonstrate that soluble proteins, including Gli2/3 and Lkb1, can use the endosome recycling machinery for their delivery to the primary cilium. Finally, we identify GTPases: Rab14, Rab18, Rab23, and Arf4 that are involved in vesicle-mediated Gli protein ciliary trafficking. Our data pave the way for a better understanding of ciliary transport and uncover transport mechanisms inside the cell.

2024-02-15·JCI insight

Increasing Sufu gene dosage reveals its unorthodoxical role in promoting polydactyly and medulloblastoma tumorigenesis.

Article

作者: Boang Han ; Yu Wang ; Shen Yue ; Yun-Hao Zhang ; Lun Kuang ; Bin-Bin Gao ; Yue Wang ; Ziyu Zhang ; Xiaohong Pu ; Xin-Fa Wang ; Chi-Chung Hui ; Ting-Ting Yu ; Chen Liu ; Steven Y Cheng

Suppressor of Fused (SUFU) is widely regarded as a key negative regulator of the Sonic Hedgehog (SHH) morphogenic pathway and a known tumor suppressor of medulloblastoma (MB). However, we report here that SUFU expression was markedly increased in 75% of specimens compiled in a tissue array comprising 49 unstratified MBs. The SUFU and GLI1 expression levels in this MB array showed strong positive correlation, which was also identified in a large public dataset containing 736 MBs. We further report that increasing Sufu gene dosage in mice caused pre-axial polydactyly, which was associated with the expansion of the Gli3 domain in the anterior limb bud and heightened Shh signaling responses during embryonic development. Increasing Sufu gene dosage also led to accelerated cerebellar development and, when combined with ablation of the Shh receptor encoded by Patched1 (Ptch1), promoted medulloblastoma tumorigenesis. These data reveal multi-faceted roles of SUFU in promoting MB tumorigenesis by enhancing SHH signaling. This revelation clarifies potentially counter-intuitive clinical observation of high SUFU expression in MBs and may pave way for novel strategies to reduce or reverse MB progression.

项与 GLI1 相关的新闻（医药）

2024-03-18

·今日头条

抑制肿瘤血管生成！广州医科大学、南方医科大学联合发文：发现非小细胞肺癌治疗新靶点

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：肿瘤血管生成抑制剂已被应用于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，但因耐药性阻碍了其进一步发展。肺癌细胞与血管细胞之间的细胞间串扰是抗血管生成耐药(AAD)的关键，但对这种串扰的认识仍很浅显。 3月16日，广州医科大学联合南方医科大学研究人员在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Gli1-mediated tumor cell-derived bFGF promotes tumor angiogenesis and pericyte coverage in non-small cell lung cancer”。本研究证实Gli1通过调节肺癌细胞和血管细胞之间的串扰促进肿瘤血管生成。此外，bFGF被发现是Gli1介导的血管生成增强的关键。另外，机制研究揭示了Gli1通过促进bFGF转录活性和延长bFGF蛋白稳定性来增加bFGF蛋白表达。最后，研究人员还表明，使用GANT-61治疗性阻断Gli1显著抑制了肿瘤血管生成。本研究结果表明，Gli1是一个有希望减弱NSCLC血管生成的治疗靶点。 https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-03003-0#Sec30 研究背景 01 非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，死亡率较高。尽管NSCLC治疗取得了许多进展，但NSCLC患者的预后仍然不佳。这些治疗方法在选中的患者中已经证明了其前所未有的生存获益。然而，耐药性阻碍了其进一步应用。目前，NSCLC患者的生存率仅约20%。因此，有必要识别NSCLC的预后生物标志物并开发新的治疗方法。 NSCLC是一种高度血管化的肿瘤，高微血管密度通常预示着NSCLC患者的不良预后。肿瘤血管生成是NSCLC发生、发展和转移的必要条件。因此，抗血管生成方法已被用于NSCLC治疗。许多靶向VEGF-A/VEGFR2信号通路的抗血管生成药物目前已用于治疗NSCLC患者或正在开发中。这些血管生成抑制剂与检查点抑制剂、化疗和EGFR抑制剂的联合使用显著提高了NSCLC患者的生存率。然而，只有一小部分患者从这些血管生成抑制剂中受益。此外，许多患者表现出抗血管生成药物(AAD)耐药性。因此，进一步阐明其作用机制对于开发有效的NSCLC治疗方法是必要的。 Gli1 是锌指蛋白家族的一员。当Gli1被激活时，它会从细胞质转位到细胞核，导致下游信号通路的各种靶基因表达和信号转导。之前的研究表明，Gli1在NSCLC中上调，是NSCLC转移的关键驱动因素。此外，抑制Gli1核转位可以明显抑制NSCLC的血管生成，表明Gli1可能参与了NSCLC的血管生成。然而，Gli1是否参与了肺癌细胞和血管细胞之间的细胞间串扰尚不清楚。研究发现 02 抑制肿瘤血管生成是NSCLC很有前景的治疗策略，越来越多的AADs被用于NSCLC的治疗。然而，AAD耐药的出现阻碍了其进一步发展。Gli1是肿瘤发生和侵袭的关键调节因子。前期研究表明，Gli1在NSCLC组织中水平升高，Gli1通过调控Snail的表达增强NSCLC的转移。由于肿瘤的转移需要血管生成，研究人员推测Gli1可能参与了NSCLC的血管生成过程。因此，研究人员验证了Gli1在NSCLC细胞中过表达促进血管生成。bFGF被确定为gli1介导的促血管生成作用的关键调节因子。此外，Gli1通过促进bFGF转录活性和减少bFGF蛋白降解来主动调节bFGF蛋白水平。另外，药物抑制Gli1可明显抑制肿瘤血管生成。综上所述，本研究为Gli1在NSCLC血管生成中的作用提供了新的机制见解。研究结果还表明Gli1可能通过正向调节bFGF的表达促进肿瘤血管生成，bFGF是Gli1介导血管生成和血管成熟的重要下游介质。 Gli1通过增强bFGF转录活性和减少bFGF蛋白降解来调节bFGF的表达研究结论 03 总之，本研究表明，Gli1-bFGF轴对NSCLC细胞和血管细胞之间的串扰至关重要。Gli1可能是抑制非小细胞肺癌血管生成的一个有希望的治疗靶点。本研究发现也为非小细胞肺癌细胞和血管细胞之间的串扰提供了新的机制见解。参考资料： https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-03003-0#Sec30 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

临床研究

2024-02-06

·生物探索

Nat Commun | 浙江大学王继荣/吴希美等合作发现SHH信号在髓母细胞瘤中起重要作用

引言Sonic Hedgehog（SHH）信号转导及其效应转录因子GLI1的异常激活在SHH依赖性髓母细胞瘤(MBSHH)和基底细胞癌(BCC)的发生中至关重要。2024年2月2日，浙江大学王继荣、吴希美及浙大城市学院曾玲晖共同通讯在Nature Communications (IF 16.6)发表题为“Phosphorylation of human glioma-associated oncogene 1 on Ser937 regulates Sonic Hedgehog signaling in medulloblastoma”的研究论文，该研究发现SHH以Smoothened依赖性方式使p38α（MAPK14）失活，相反，p38α直接在Ser937/Ser941上磷酸化GLI1(人/小鼠)，从而诱导GLI1的蛋白酶体降解，并否定SHH信号的转录。Gli1S941E系列功能丧失敲入显著降低平滑M2转基因诱导的自发性MBSHH的发生率和严重程度，而Gli1S941A功能获得性敲入表型Gli1转基因在皮肤中引起BCC样增殖。相应地，磷酸化Ser937-GLI1（GLI1的一种不稳定形式）与MBSHH患儿的总生存率呈正相关。总之，这些发现表明SHH诱导的p38α失活和随后的GLI1 去磷酸化和稳定在控制SHH信号传导方面的作用，并可能为未来干预MBSHH和BCC提供途径。Hedgehog (HH)信号通路对胚胎发育和肿瘤发生至关重要。哺乳动物HH配体由Sonic Hedgehog（SHH）、Indian Hedgehog（IHH）和Desert Hedgehog（DHH）组成。通过将HH配体与patched受体(PTCH)结合，可以解除对HH通路的辅助受体smoothened (SMO)的抑制，进而允许胶质瘤相关癌基因(GLI)家族转录因子GLI1、GLI2和GLI3诱导靶基因的转录。GLI2 和 GLI3 转录因子以蛋白酶体依赖性方式加工以产生转录激活因子或阻遏因子，而GLI1不仅是转录因子，也是HH信号通路的靶蛋白，通常被认为是转录激活因子，不需要蛋白酶体依赖的加工。融合抑制因子(SUFU)是一种细胞质蛋白，与所有三种GLI蛋白相互作用，并作为GLI转录因子的抑制因子。髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的小脑恶性肿瘤之一，约占所有儿童脑肿瘤的20%。MB有四个分子亚型，包括WNT组、SHH组、3组和4组，其中MBSHH是最常见的形式。基底细胞癌（BCC）是最常见的皮肤癌形式，也是所有癌症中最常见的形式。HH相关的基因改变常发生于MBSHH(87%)和BCC (85%), Ptch1和Sufu的功能缺失突变以及Smo和Gli2的功能获得性突变通常见于MBSHH和BCC，所有这些突变均导致GLI1水平上调。因此，GLI1被认为是这两种癌症发病率和严重程度的关键效应因素。在单倍不足的Ptch1+/-小鼠中，消融Gli1显著减少了MBSHH的自发形成。主要由于SHH信号通路的重要性，SMO抑制剂vismodegib和sonidegib已被批准用于治疗BCC，并正在进行MBSHH药物治疗的临床试验。尽管vismodegib对携带Ptch1或Smo突变的MBSHH有效力和疗效，但对于产生代偿机制并将SHH信号恢复至受体后水平的MBSHH无效，而且对Sufu或Gli基因改变的MBSHH几乎无影响。因此，在受体后水平，特别是在GLI1水平，识别出能够阻断信号传导的方法和分子，可能是这些疾病治疗干预的更好选择。SHH信号的激活使p38失活以诱导Gli1蛋白（Credit: Nature Communications）该研究证明了SHH通过使p38α失活来使hGLI1在Ser937上去磷酸化(mGli1在Ser941上)，从而稳定GLI1来诱导SHH信号的转录输出。因此，Gli1S941E的功能丧失性突变降低了SMO诱导的组成型活性MBSHH的发生率和严重程度，而Gli1S941A的功能获得性突变表型复制了Gli1转基因，导致皮肤BCC样增殖。重要的是，p-Ser937-GLI1水平与MBSHH患者的总生存期呈正相关。p38α介导的GLI1 Ser937/Ser941位点的磷酸化与MBSHH和BCC的发病和严重程度密切相关，因此干预GLI1的这一关键磷酸化位点可能为这些疾病的药物治疗提供新的途径。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-45315-x责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

放射疗法

2023-12-15

·今日头条

创新突破！复旦大学/南昌大学：肝癌治疗的新型联合方案

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：肝细胞癌(HCC)是世界上最致命的恶性肿瘤之一。研究维持癌细胞恶性行为的关键基因对肝癌的治疗至关重要。 2023年12月14日，复旦大学附属中山医院联合南昌大学研究人员在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“The deubiquitinating enzyme USP44 suppresses hepatocellular carcinoma progression by inhibiting Hedgehog signaling and PDL1 expression”的研究论文，研究人员发现了泛素特异性肽酶44 (USP44)，一个去泛素化酶家族的成员，是一个新的HCC进展的调节因子。在一系列体外和体内实验中评估USP44的肿瘤抑制功能。通过定量蛋白质组学检测，研究人员证明USP44通过下调Hedgehog (Hh)信号通路抑制肝癌PDL1的表达。综上所述，USP44可通过调控Hh信号通路在HCC中发挥抑癌基因的作用，共同抑制Gli1和PDL1可能是治疗HCC的一种有效的新型组合策略。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06358-y#Sec19 研究背景 01 肝细胞癌(HCC)是全球第三大致死性恶性肿瘤，估计有960000例新发病例和83万例死亡。快速增殖和远处转移仍然是导致肝癌患者预后不良的主要原因。尽管手术切除、化疗、射频消融、经动脉化疗栓塞、酪氨酸激酶抑制剂或免疫检查点抑制剂如抗程序性细胞死亡配体1 (PD1/PDL1)免疫治疗等的发展取得了重大突破，但晚期HCC患者的生存结局仍令人沮丧。因此，探索HCC进展的潜在分子机制并确定有效的治疗策略势在必行。去泛素化酶(deubiquitination enzyme, DUBs)是一种蛋白水解酶，通过从底物蛋白中裂解泛素来逆转泛素化介导的蛋白质降解。dub的异常可导致重要的生理后果，并与多种疾病包括炎症性疾病、神经变性和癌症相关。去泛素化酶泛素特异性肽酶44 (ubiquitin-specific peptidase 44, USP44)是泛素特异性蛋白酶家族的一员，位于染色体12q22。近年来发现USP44参与多种恶性肿瘤的进展。然而，USP44在HCC中的作用和潜在机制仍不清楚。研究进展 02 为了评估USP44在体内肝癌进展中的作用，研究人员将稳定表达USP44的HCCLM3细胞移植到裸鼠皮下。与细胞培养实验的结果一致，研究人员发现与对照组相比，usp44过表达组的瘤内Itch蛋白水平明显升高，而Gli1的表达明显降低。Itch的敲低损害了由USP44过表达诱导的Gli1瘤内表达的下降(图1A)。此外，USP44过表达抑制肿瘤生长，而Itch的下调减弱了肿瘤生长的下降(图1B-D)。采用裸鼠原位移植实验检测USP44对肝癌转移的影响。USP44过表达降低了转移潜能，而Itch敲低逆转了USP44过表达引起的转移潜能下降(图1E, F)。这些数据共同表明，Itch上调在体内USP44过表达介导的肿瘤生长和转移抑制中发挥重要作用。图1：USP44抑制Hh信号通路介导的肝癌细胞生长和转移接下来，研究人员试图在体内验证Hh信号通路参与USP44对肿瘤生长和转移的调节作用。研究人员检测了核驻留Gli1突变体对USP44过表达介导的肿瘤抑制的影响。与上述结果一致，USP44过表达抑制了野生型Gli1的瘤内蛋白水平，而非突变型Gli1的瘤内蛋白水平(图1G)。此外，USP44的上调延缓了肿瘤生长和肺转移，而突变型Gli1的引入减弱了USP44过表达介导的对肿瘤生长和转移的抑制(图1h - l)。综上所述，这些数据表明，USP44对Hh通路的调控作用对抑制体内HCC的生长和转移至关重要。为了探讨USP44-Itch-Gli1-PDL1轴在HCC中的临床意义及相关性，研究人员通过免疫组化染色和蛋白质印迹法检测其在HCC组织标本中的表达。在TMA2中，USP44和Itch的高水平以及Gli1和PDL1的低表达经常同时发生(图2A, B)。我们还在25个内部HCC组织中检测了USP44、Itch、Gli1和PDL1的蛋白水平，并发现了一致的结果(图2C)。图2：GANT61通过靶向Gli1促进PDL1的治疗效果研究人员进一步引入Gli1的抑制剂GANT61。研究结果确实证实了GANT61和抗-PDL1 mAb联合治疗的疗效。与对照组和单药治疗组相比，GANT61和抗-PDL1 mAb联合治疗可有效抑制肿瘤生长，延长小鼠存活率(图2E-G)。此外，在治疗期间，不同组小鼠的肝肾功能血清指标均无明显变化，表明该方法对小鼠肝肾功能的损害可能有限。总之，本研究结果表明，靶向Gli1有效地增强了HCC临床前模型中的免疫检查点阻断。研究结论 03 总之，在这项研究中，研究人员发现USP44是一种新的去泛素化调节剂，可以抑制HCC中Hh信号和PDL1的表达。在HCC组织中，USP44的下调表达驱动Hh信号的持续激活和下游的致癌反应。因此，本研究为靶向USP44-Itch-Gli1信号轴干预HCC提供了新的视角。参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06358-y#Sec19 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布）点击对应文字查看详情

临床研究