21世纪的阿司匹林—二甲双胍

2022-10-30

前言二甲双胍是一种胍衍生物，最初从植物Galega officinalis（法国丁香）中提取，已被用作人类降糖药物超过60年。根据美国糖尿病协会（ADA）指南，二甲双胍是推荐用于2型糖尿病（T2D）治疗的一线药物。近几年研究发现，二甲双胍还可用于治疗癌症，肥胖，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），多囊卵巢综合征（PCOS）和代谢综合征等，并且具有一定的抗衰老和骨骼保护作用。二甲双胍的多种作用可能是其与多种酶相互作用的结果。本期内容，我们将为大家揭开“多面神药”二甲双胍的面纱，解读其多重作用背后的分子机制。作者 | 一颗草莓01二甲双胍的发家史二甲双胍的历史可以追溯到17世纪，人们发现法国丁香Galega officinalis的叶子提取物，可用于治疗瘟疫，发烧，蛇咬伤等疾病。1653年Culpeper在《Complete Herbal》一书中提出G.officinalis在动物体内具有降血糖特性,但由于其毒性太大不适用于人类。1844–1861年德国化学家Adolph Strecker首先描述了胍的化学合成。1878–1879年双胍的合成由德国化学家Bernhard Rathke进行。1922年，Werner和Bell实现了苯二甲胍和二甲双胍的合成。1929年研究者证实注射到兔子体内的二甲双胍可有效降低血糖，为二甲双胍作为人类2型糖尿病（T2D）的一线治疗铺平了道路。1957年法国医生Jean Sterne迈出了使用二甲双胍治疗糖尿病的里程碑式的一步。然而，由于存在乳酸性酸中毒的风险，FDA于1978年11月15日宣布停用苯二甲双胍。1995年，二甲双胍正式在美国获批使用。图1 二甲双胍的发展历程02二甲双胍的药理学特性二甲双胍的结构式为C4H11N5其分子量为129.16 g/mol，临床使用的二甲双胍（盐酸二甲双胍）由氯化二甲胺和双氰胺合成。盐酸二甲双胍在室温下为白色粉末，熔点为223-226℃，其在水中的溶解度可高达200g/L。口服后，二甲双胍的吸收过程主要在近端小肠（十二指肠和空肠）完成。口服二甲双胍盐酸盐的绝对生物利用度相对较低（约50-60%），进食会降低药物的吸收程度，并略微延迟其吸收速率。值得注意的是，二甲双胍不被肝脏代谢。消除二甲双胍的主要方法是通过肾脏的快速排泄。因此，肾功能受损的患者需要调整二甲双胍的使用剂量。二甲双胍最常见的副作用是其胃肠道反应，可引起肠胃气胀、腹泻、恶心、呕吐和痉挛。当第一次或高剂量使用二甲双胍时，这些症状最常见。可以通过从低剂量开始并逐渐增加剂量或使用缓释制剂来避免这一副作用。二甲双胍最严重的不良反应是乳酸性酸中毒，这种并发症很少见，绝大多数病例似乎与肝脏和肾脏损伤有关。此外，高剂量和长期使用二甲双胍会增加维生素B12 维生素B12缺乏症的发生率。图2 二甲双胍的化学结构，药代动力学特征和副作用03二甲双胍作用的分子机制3.1 降血糖作用机制线粒体功能障碍与包括糖尿病在内的许多慢性疾病有关。二甲双胍具有较弱的线粒体毒性，可抑制复合物I，从而降低ATP / AMP比率， AMP水平升高进而导致AMPK的活化。Zhou等人（2001）首先证明，二甲双胍在浓度为10和20μM时，激活大鼠肝细胞中的AMPK。AMPK 是许多代谢功能的关键调节剂，包括增强葡萄糖摄取、增加糖酵解、脂肪酸氧化和线粒体生物发生，同时减少糖异生、糖原合成、蛋白质合成和增殖以及减少脂肪酸和胆固醇合成。许多研究证实，二甲双胍通过AMPK依赖性作用释放GLP-1，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。图3 二甲双胍对线粒体功能和糖异生基因的调控作用3.2 内皮血管保护作用机制Mather等人（2001）研究发现，二甲双胍可降低胰岛素抵抗并改善内皮依赖性血管舒张（EDV）。另有研究表明，用850mg /天的二甲双胍治疗六个月可改善外周动脉疾病患者的血管扩张功能。这些数据表明，二甲双胍除了改善血糖控制外，还可以改善血管功能。孤儿核受体NR4A1对于介导二甲双胍对高血糖诱导的内皮功能障碍的保护作用至关重要。NR4A1可以直接结合二甲双胍并调节LCB1的定位，进而激活AMPK，减少炎症信号和细胞内ROS的产生。此外，二甲双胍还可以抑制高糖诱导的NF-κB激活，这也与AMPK磷酸化增加有关。图4 二甲双胍与多种蛋白质靶标相互作用3.3 抗癌作用机制在一项荟萃分析中，发现二甲双胍治疗的糖尿病患者在调整体重指数后，癌症发病率降低了31%，癌症死亡率降低了34%。进一步的证据表明，二甲双胍也可能对接受化疗的患者具有辅助作用。胰岛素和IGF-1都是能够刺激细胞存活和有丝分裂的潜在生长因子，其受体在许多癌细胞上表达，包括乳腺癌，肝癌，结肠癌，胰腺癌和皮肤癌。用二甲双胍治疗可能会降低血清胰岛素和IGF-1水平，从而减少对肿瘤生长的刺激。此外，二甲双胍激活 LKB1/AMPK 信号传导可以抑制细胞中的需氧糖酵解，诱导肿瘤细胞死亡；可以通过调节依赖于AMPK活化的脂肪酸合成，减少癌细胞恶性转化的风险；可靶向肿瘤微环境中的促炎细胞因子，调节癌细胞的免疫微环境。图5 二甲双胍在癌症中的作用机制3.4 抗衰老作用机制二甲双胍在秀丽隐杆线虫中的寿命延长作用于2010年首次报道。这项研究表明，二甲双胍通过激活AMPK/LKB1/Nrf2信号延长秀丽隐杆线虫寿命。SIRT1在生长调节，应激反应和衰老调节中起着至关重要的作用，二甲双胍可通过激活SIRT1来延长寿命。二甲双胍也可能通过调节代谢物水平，改变组蛋白和DNA调节酶活性间接影响表观基因组，进而调控衰老进程。溶酶体和溶酶体相关细胞器在调节衰老和长寿方面起重要作用，二甲双胍似乎有可能通过调节溶酶体金属稳态（如铜、锌、铁）的影响线粒体、溶酶体功能，细胞信号传导和炎症反应。图6 二甲双胍对模式生物和人类寿命的影响04临床应用4.1 糖尿病作为世界上使用最广泛的T2D药物，二甲双胍已经在临床实践中使用了60多年。大量研究和临床试验表明，二甲双胍单独使用或与其他降血糖药物联合使用可有效治疗T2D。1991年，Hermann及其同事报告说，二甲双胍恢复了非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）患者的空腹血糖（FBG）。在Ra DeFronzo 1995年的一项研究中，二甲双胍单药治疗被证明可以改善NIDDM患者的血糖控制和脂质浓度，并以剂量依赖性方式降低空腹血糖和糖基化血红蛋白。近年来，多项研究表明，二甲双胍与其他药物联合使用的效果优于单独使用二甲双胍的效果。与二甲双胍联合使用的药物包括格列本脲，曲格列酮，胰岛素，二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂，钠依赖性葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂。4.2 退行性骨骼疾病骨质疏松症（OP），骨关节炎（OA）和椎间盘变性（IVDD）是主要的退行性骨骼疾病，都与衰老有关。越来越多的证据表明，二甲双胍在治疗退行性骨骼疾病方面起着有益的作用。二甲双胍通过抑制骨吸收和刺激小梁骨中的骨形成，改善了糖皮质激素过度暴露引起的骨代谢；通过激活 AMPK 通路保护关节软骨，延缓 OA 的发作和进展，并降低小鼠和灵长类动物损伤诱导的 OA 模型中 OA 相关的疼痛敏感性；可通过抑制髓核和纤维环的细胞衰老和炎症反应，改善大鼠椎间盘变性，并减少局部机械性痛觉过敏。4.3 心血管疾病目前关于二甲双胍心脏保护作用的临床研究主要集中在冠心病、心力衰竭和心脏病发作联合肺动脉高压上。Sardu等人报告说，二甲双胍通过减少冠状动脉内皮功能障碍降低了冠心病的风险。此外，二甲双胍减轻了糖尿病前期男性冠状动脉斑块的早期进展。Zhang等人报道，二甲双胍改变了血清脂质的组成，从而间接降低了患者发生心血管事件的概率。此外，二甲双胍通过减少心肌耗氧量和显著降低冠状动脉疾病患者的左心室质量指数（LVMI）、左心室质量（LVM）、左室收缩压和氧化应激来保护心脏，并在一定程度上保留了射血分数。4.4 癌症Bodmer等人的一项研究显示，长期使用二甲双胍可降低T2D女性患乳腺癌的风险，这一保护作用与乳腺癌的类型和患者的激素水平有关。二甲双胍降低了患者血清雌二醇的水平，抑制了乳腺癌发展。多项临床研究报告称，二甲双胍在T2D患者中的应用不仅降低了结直肠癌的风险，还提高了结直肠癌患者的生存率。此外，二甲双胍被证明可以重塑结肠癌细胞的甲基化特征，这可能有助于其抗结肠癌作用。一项回归研究显示，二甲双胍的使用与肺癌患者的肺癌发病率和死亡率之间存在负相关关系。4.5 非酒精性脂肪性肝病NAFLD包括多种肝脏病变，包括脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化，并可能进展为肝细胞癌（HCC）。肥胖、胰岛素抵抗、特别是T2D是NAFLD和NASH发展的主要因素。因此，NASH可称为“糖尿病性肝病”。二甲双胍在抑制肝糖异生、改变肝脂肪酸代谢（包括抑制脂肪组织脂肪分解）、提高脂肪酸氧化以及抑制脂肪生成和增强胰岛素敏感性方面的益处已得到公认，对NAFLD/NASH患者肝脏组织学的有利影响在近几年的研究中已有报道。4.6 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征（PCOS）是与生殖和代谢紊乱相关的最常见的内分泌疾病之一，影响9%至18%的女性。PCOS 的表现包括不孕、肥胖、促性腺激素分泌不当、妊娠并发症、心血管疾病和心理问题。在20世纪90年代就有研究表明，二甲双胍可以降低胰岛素抵抗，增加排卵，并改善PCOS女性接受受辅助生殖技术的预后。当与生活方式干预相结合时，二甲双胍可以更加有效地治疗PCOS。结语二甲双胍是一种具有神奇作用的老药，在多种组织中发挥着不同作用，但许多机制仍有待阐明。在二甲双胍的治疗应用扩展到治疗糖尿病以外的疾病之前，还需要更多的临床证据。主要参考文献 1. Soukas AA, Hao H, Wu L. Metformin as Anti-Aging Therapy: Is It for Everyone? Trends Endocrinol Metab. 2019 Oct;30(10):745-755. doi: 10.1016/j.tem.2019.07.015. Epub 2019 Aug 9. PMID: 31405774; PMCID: PMC6779524.2. LaMoia TE, Shulman GI. Cellular and Molecular Mechanisms of Metformin Action. Endocr Rev. 2021 Jan 28;42(1):77-96. doi: 10.1210/endrev/bnaa023. PMID: 32897388; PMCID: PMC7846086.3. Coyle C, Cafferty FH, Vale C, Langley RE. Metformin as an adjuvant treatment for cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2016 Dec;27(12):2184-2195. doi: 10.1093/annonc/mdw410. Epub 2016 Sep 28. PMID: 27681864; PMCID: PMC5178140.4. Morales DR, Morris AD. Metformin in cancer treatment and prevention. Annu Rev Med. 2015;66:17-29. doi: 10.1146/annurev-med-062613-093128. Epub 2014 Nov 6. PMID: 25386929.5. Ameen O, Samaka RM, Abo-Elsoud RAA. Metformin alleviates neurocognitive impairment in aging via activation of AMPK/BDNF/PI3K pathway. Sci Rep. 2022 Oct 12;12(1):17084. doi: 10.1038/s41598-022-20945-7. PMID: 36224264; PMCID: PMC9556637.6. Ma T, Tian X, Zhang B, Li M, Wang Y, Yang C, Wu J, Wei X, Qu Q, Yu Y, Long S, Feng JW, Li C, Zhang C, Xie C, Wu Y, Xu Z, Chen J, Yu Y, Huang X, He Y, Yao L, Zhang L, Zhu M, Wang W, Wang ZC, Zhang M, Bao Y, Jia W, Lin SY, Ye Z, Piao HL, Deng X, Zhang CS, Lin SC. Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature. 2022 Mar;603(7899):159-165. doi: 10.1038/s41586-022-04431-8. Epub 2022 Feb 23. PMID: 35197629; PMCID: PMC8891018.扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max 18662346610媒体：Kathy 17621909690