Cell重磅综述：系统解析癌症复杂性，菌群作用不容小觑

2024-04-15

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免疫疗法微生物疗法临床研究

04月15日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：癌症，免疫治疗，肺癌，肿瘤菌群，工程菌，大肠癌，预后预测，巨噬细胞，临床试验，表观遗传，Exeliom，Seed Health，海特生物，丹码生物，重药集团，启菲亚科技。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell：系统性看待癌症的复杂性（综述） Cell——[64.5] ① 过去50年来，癌症研究已取得巨大进展，但“复杂性的乌云”依然冲击着癌症生物学和癌症医学的前沿，其中生理性别在癌症易感性、发展和治疗反应中的作用尤为突出。② 癌症驱动的突变与环境或内源性肿瘤启动子会在癌症风险中互作，多种内源性或生活方式因素会影响微生物组，通过刺激其他标志物影响肿瘤的发生和进展；③ 癌症间也存在一定的共性，所有癌症都参与相同的细胞周期机制，表现出p53通路失活以及Myc和PI3K通路的交叉激活；④ 肿瘤微观环境中的细胞生态位由不同细胞群组成，每个生态位可能以不同方式支持其中的癌细胞特征，从而促进肿瘤的生长、侵袭和转移。⑤ 血栓栓塞是导致癌症患者死亡的主要原因之一，血栓形成的潜在易感性与血栓炎症反应的失调有关，其中包括凝血和炎症介质间的互作；⑥ 肠道微生物通过多种不同的机制对免疫和癌症产生不同的影响，针对肠道和肿瘤微生物的定向干预有助于癌症治疗、阻断和预防。【原文信息】 Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease 2024-03-28 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.009 Cell子刊：肠道菌群如何影响免疫治疗？（综述） Cell Reports Medicine——[14.3] ① 微生物与宿主免疫系统的互作决定了免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效，菌群相关的机制途径可能是抗肿瘤功效或肿瘤进展效应的基础；② 肠道微生物群可作为肿瘤预测和预后的生物标志物，可能对ICIs反应产生诱导或抑制作用，目前研究揭示了毛螺菌、瘤胃球菌、颤螺菌、乳杆菌、拟杆菌、阿克曼氏菌、红蝽菌和双歧杆菌等分类群成员对ICI的影响；③ 抗生素和益生菌的使用会对ICI疗效产生不同的影响，但粪菌移植或细菌联合用药的应用已显示出对ICI疗法有效性的积极影响，其机制主要涉及抑制有害细菌和激活免疫细胞等；④ 未来微生物组的研究前沿应偏向于设计最佳的免疫刺激联合体，该联合体可以在激活抗肿瘤免疫的同时不增加对正常组织的毒性。【原文信息】 Microbiome bacterial influencers of host immunity and response to immunotherapy 2024-03-21 , doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101487 国内团队Cell子刊：循环菌群DNA助力肺癌早期诊断和复发预测 Cell Reports Medicine——[14.3] ① 北京大学人民医院邱满堂团队联合深圳市第二人民医院吴昊团队和北京放射医学研究所卢一鸣团队发现循环菌群DNA（cmDNA）可作为肺癌早期诊断和复发的生物标志物；② 对肺癌患者和健康对照组的血浆进行全基因组测序，鉴定出差异富集的微生物物种；③ 开发了一种诊断模型，对肺癌的灵敏度高达87.7%，独立验证数据集的AUC值为93.2%；④ 该模型对于I期肺癌和直径小于1厘米的肿瘤分别具有86.5%和87.1%的灵敏度；⑤ 成功构建复发的cmDNA模型，可精确预测术后肺癌复发；⑥ 本研究强调了肺癌中cmDNA图谱的显著变化，表明其作为早期诊断和复发生物标志物的潜力。【原文信息】 Circulating microbiome DNA as biomarkers for early diagnosis and recurrence of lung cancer 2024-03-28 , doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101499 国内团队Cell子刊：肿瘤内细菌产生丁酸盐，促进肺癌转移 Cell Reports Medicine——[14.3] ① 北京大学人民医院邱满堂和李运以及江苏省肿瘤医院肿瘤医院王洁与团队研究发现，肿瘤内微生物组与肺癌复发相关，肿瘤内微生物组和循环微生物组DNA（cmDNA）可以预测癌症复发，肿瘤内微生物来源的丁酸盐促进肺癌转移；② 对术后三年复发或未复发的肺癌患者的肿瘤组织测序，发现复发组的肿瘤内微生物组多样性较低且产丁酸盐细菌富集；③ 肿瘤内微生物组特征和cmDNA可以准确预测肺癌复发；④ 皮下注射产丁酸盐细菌罗斯氏菌促进小鼠皮下肿瘤生长、迁移、侵袭和转移；⑤ 丁酸盐通过抑制HDAC2和增加H19启动子处的H3K27乙酰化并诱导M2巨噬细胞极化来增加肿瘤细胞中H19的表达，从而促进肺癌转移，巨噬细胞的耗竭部分消除了丁酸盐的转移促进作用。【原文信息】 Intratumor microbiome-derived butyrate promotes lung cancer metastasis 2024-03-26 , doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101488 蔡林涛/郑明彬/陈廷涛/潘宏Cell子刊：工程益生菌增强T细胞介导的抗肿瘤免疫 Cell Reports——[8.8] ① 深圳先进院蔡林涛、郑明彬、潘宏和南昌大学陈廷涛共同通讯作者发表研究，开发了一种工程益生菌INP-EcN（IL-12纳米粒子大肠杆菌Nissle1917），生物合成抗PD-1并释放IL-12，通过T细胞级联调控启动全身抗肿瘤免疫；② 机制上，INP-EcN不仅可持续生物合成抗PD-1以缓解免疫抑制，且通过IL-12的反应性释放有效级联促进T细胞活化、增殖和浸润，从而达到对免疫检查点阻断治疗（ICB）的足够激活阈值；③ 相比商业抑制剂相比，INP-EcN的肿瘤靶向和定植显著增加了局部药物积累，显著抑制了肿瘤生长和转移；④ 免疫分析显示，抗PD-1/IL-12以CD8+T细胞依赖性方式有效级联促进抗肿瘤作用，阐明了ICB与细胞因子激活的免疫互作。【原文信息】 T cell cascade regulation initiates systemic antitumor immunity through living drug factory of anti-PD-1/IL-12 engineered probiotics 2024-04-09 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114086 国内团队：MEX3A/circMPP6复合物通过抑制自噬促大肠癌 Signal Transduction and Targeted Therapy——[39.3] ① 中山大学王凤伟、谢丹团队联合广东省人民医院乔贵宾团队揭示了Mex-3 RNA结合家族成员A（MEX3A）/circMPP6复合物通过抑制自噬促进结直肠癌（CRC）进展的新机制；② MEX3A在CRC组织中表达上调与患者预后不良相关，且加速CRC细胞恶化并抑制自噬；③ MEX3A在细胞质中经历依赖内源无序区的液-液相分离，且circMPP6作为框架促进MEX3A与加工体（PBs）蛋白的相互作用；④ MEX3A/circMPP6复合体调控PBs动态，促进UPF介导的磷酸二酯酶5A（PDE5A）mRNA降解，从而导致CRC细胞的侵袭性；⑤ 临床上，MEX3A高表达和PDE5A低表达的CRC患者具有最差的总体生存率，为CRC的预后标志物和/或治疗靶点提供了新的视角。【原文信息】 Mex-3 RNA binding family member A (MEX3A)/circMPP6 complex promotes colorectal cancer progression by inhibiting autophagy 2024-04-02 , doi: 10.1038/s41392-024-01787-3 南京医科大学Nature子刊：预测大肠癌生存率的新工具 Nature Communications——[16.6] ① 南京医科大学王美林团队成功开发了一种基于病理特征、遗传风险和生活方式的结直肠癌生存预测工具，为降低结直肠癌死亡率提供了新策略；② 对3703名患者进行全基因组生存关联分析，以开发八个候选的多基因预后评分（PPS）；③ 在470名独立队列患者中，确定了一种包含287个变异的PPS（PPS287），具有最佳的预测性能（每标准差风险比（HR）=1.99，P=1.76×10-8）；④ 在两个外部队列中对PPS287进一步验证，每标准差风险比分别为1.90（P=3.21×10-14，543名患者）和1.80（P=1.11×10-9，713名患者）；⑤ 健康的生活方式可减轻病理特征和遗传风险的不利影响，使5年总生存率提高7.62%；⑥ 本研究证实了病理特征、种系变异和生活方式对结直肠癌患者预后的综合影响。【原文信息】 Integration of pathologic characteristics, genetic risk and lifestyle exposure for colorectal cancer survival assessment 2024-04-08 , doi: 10.1038/s41467-024-47204-9 空间分离的巨噬细胞群体可预测结肠癌的不同结果 Cancer Discovery——[28.2] ① 通过分析scRNA-seq及空间转录组测序数据，结合免疫组化染色和CODEX图像，在正常和恶性人类乳腺和结肠组织中鉴定出5种不同的人类巨噬细胞类群；② 不同的巨噬细胞群体分布在不同的微环境生态位中，并展现出保守的细胞组成，这种分布模式在健康和疾病组织中重复存在；③ IL4I1+巨噬细胞在高细胞周转率区域内吞噬死亡细胞，预示着结肠癌的良好预后，相反，SPP1+巨噬细胞富集于缺氧和坏死的肿瘤区域，预示着结肠癌的不良预后；④ FOLR2+巨噬细胞的一个亚群嵌入在浆细胞生态位，而NLRP3+巨噬细胞与肿瘤中的中性粒细胞共定位，并在其中激活炎症小体。【原文信息】 Spatially Segregated Macrophage Populations Predict Distinct Outcomes In Colon Cancer 2024-03-28 , doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-1300 基于奥沙利铂的辅助化疗治疗III期结肠癌老年患者：无复发时间类似 Journal of Clinical Oncology——[45.3] ① 本研究分析了老年患者接受含奥沙利铂的辅助化疗对III期结肠癌治疗效果的影响，发现与年轻患者相比，老年患者的治疗耐受性良好，无复发时间相似，表明疗效相当；② 纳入7,909名患者，其中24%超过70岁，老年患者早期治疗中断的比率更高；③ 老年患者在接受CAPOX治疗时，腹泻和中性粒细胞减少症更为频繁，其他3级以上不良事件发生率在≥70岁和<70岁的患者之间相似；④ 多变量分析显示，复发时间在≥70岁和<70岁的患者之间无差异，但无病生存期、总生存期、复发后生存期和癌症特异性生存期在≥70岁的患者中显著缩短；⑤ 在老年III期结肠癌患者中，无复发时间可能是更合适的终点指标。【原文信息】 Oxaliplatin-Based Adjuvant Chemotherapy in Older Patients With Stage III Colon Cancer: An ACCENT/IDEA Pooled Analysis of 12 Trials 2024-03-28 , doi: 10.1200/JCO.23.01326 Science子刊：DNMTi治疗结直肠癌效果不佳与EZH2介导的H3K27me3修饰有关 Science Advances——[13.6] ① DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）在实体肿瘤中的疗效有限，且暴露于DNMTi的结肠癌细胞组蛋白发生H3K27me3修饰，研究发现这种EZH2依赖性的抑制性修饰限制了DNMTi的疗效；② 在结肠癌细胞中，低剂量DNMTi处理能使其对EZH2抑制剂更加敏感，且DNMTi诱导的H3K27me3在已有EZH2作用的基因区域积累；③ EZH2抑制剂和DNMTi联用能改变表观遗传图谱，从而上调钙诱导的NFAT:AP-1信号通路的转录，阻断该通路会限制EZH2抑制剂和DNMTi联用的转录激活效果，包括与病毒防御相关的转座元件和先天免疫反应基因的表达；④ 对人类原发性结肠癌样本的分析显示DNMTi、先天免疫反应和钙信号传导相关的转录特征之间存在正相关。⑤ 即补偿性EZH2活性限制了结肠癌中DNMTi的疗效。【原文信息】 Select EZH2 inhibitors enhance viral mimicry effects of DNMT inhibition through a mechanism involving NFAT:AP-1 signaling 2024-03-27 , doi: 10.1126/sciadv.adk4423 Exeliom启动活菌药EXL01 3项2期临床试验 ① 4月11日，Exeliom Biosciences公司宣布，启动旗下活菌药EXL01 3项2期临床试验；② 试验将评估EXL01与免疫检查点抑制剂联用，治疗胃癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌的疗效与安全性问题；③ EXL01是首个使用普拉梭菌（ Faecalibacterium prausnitzii ）的活菌药产品，旨在提高癌症患者对免疫检查点抑制剂的治疗响应，进而延长生存期；④ Exeliom Biosciences公司计划在2026年底分享试验结果，并适时启动3期临床试验。【原文信息】 Exeliom Biosciences announces three phase II clinical trials in immuno-oncology with lead candidate combined with immune checkpoint inhibitors 2024-04-11 , pharmiweb Seed Health推出计算生物学平台CODA，用于挖掘新益生菌 ① 4月11日，Seed Health公司宣布推出计算生物学平台CODA，用于研究和开发下一代精准益生菌和微生物组健康干预疗法；② CODA平台利用了世界上综合性最强的多组学数据库Human Phenotype Project，该项目由以色列魏茨曼科学研究所Eran Segal教授领导开发；③ CODA平台整合了超过13000名个体的300万个表型数据，结合了微生物组分析和遗传、免疫、代谢组学及蛋白质组学数据；④ 未来，科研人员将利用CODA平台首先开发代谢健康、大脑健康、更年期和长寿等领域的健康解决方案。【原文信息】 Seed Health Launches Computational Biology Platform, Powered by Most Comprehensive Host-Microbiome Data Set, to Expand Pipeline Beyond the Gut 2024-04-11 , PR Newswire 海特生物 HKG-320注射液获批临床 ① 4月11日，武汉海特生物发布公告称，旗下子公司HKG-320注射液临床试验申请获得国家药监局批准；② HKG-320注射液为钾离子竞争性酸阻滞剂，用于降低成人急性胃和/或十二指肠溃疡引起的上消化道出血经内镜治疗后再出血风险；③ 上消化道出血患者通过内镜疗法实现初级止血，有效率为54%~100%，但再出血率高达18%，再出血死亡率最高可达9%；④ HKG-320注射液作为抑酸剂，可克服临床常用的静脉给药质子泵抑制剂（PPIs）的起效慢、夜间酸突破以及个体差异较大等局限性，具有较好的临床开发价值。【原文信息】海特生物:关于子公司获得药物临床试验批准通知书的公告 2024-04-11 , 海特生物丹码生物首个管线国内IND获批 ① 近日，丹码生物泛瘤种适应证检查点抑制剂DM919，其1期新药临床试验申请（IND）获得了中国国家药监局药品审评中心批准；② DM919此前已于2023年12月21日获得美国FDA正式批准开展临床研究；③ DM919是一种靶向MICA/B蛋白的人源化单抗，有望成为全球NK/T细胞检查点抑制剂的首创药物；④ 丹码生物计划在中美开展多中心、开放标签、剂量递增和扩展临床试验，以评估DM919在晚期实体瘤患者中的安全性和临床活性。【原文信息】研发动态丨丹码生物首个管线国内IND获批 2024-04-11 , BioBAY 重药集团与启菲亚科技开展宠物健康合作 ① 4月10日，重药集团与启菲亚科技在上海第四届“它博会”上签署战略合作协议；② 双方将依托“卡妮宝利”产品总代业务，共同孵化优质宠物健康产品，进一步加强资源互补、协同共进，携手开创宠物健康领域更为广阔的事业；③ 启菲亚科技是一家集宠物医疗用品研发、生产、销售为一体的公司，致力于构建宠物服务生态平台；④ “卡妮宝利”品牌宠物食品采用“两蛋一芯”双核产品理念，将以科学、安全、高品质的创新双核工艺开启中国宠物食品行业的未来。【原文信息】重药集团与启菲亚科技开启宠物健康领域战略合作 2024-04-11 , 重药控股感谢本期日报的审核者：九卿臣，圆圈儿，RZN，章台柳，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0414 | 高分Cell子刊综述，一文讲透发酵食品 0413 | 3篇子刊重磅文章，解析微生物组治疗的现状与未来 0412 | 10文聚焦国内团队新成果，肠道和菌群研究多点开花 0411 | 今日Nature：抵御病菌感染，结肠细胞如何与T细胞协作？ 0410 | 今日Cell：首个大规模泛癌转移瘤菌群图谱重磅出炉 0409 | 高分Nature子刊：菌群产物药物研发取得新进展 0408 | 300万人数据："好"胆固醇与消化道癌症风险有何关联？ 0407 | 100分综述详解：短链脂肪酸链起饮食、菌群和免疫 0406 | 贾伟/刘铁民/郑晓皎Cell子刊新发现：改善抑郁症的肠菌代谢物 0405 | 高分Cell子刊：中国农大团队详解后生元