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靶向
p53
癌症
治疗药物的研究进展
2022-10-19
·
药时代
免疫疗法
信使RNA
抗体
小分子药物
疫苗
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p53
肿瘤抑制蛋白是阻止
癌症
发生和发展的主要屏障。
p53
主要作为一种序列特异性转录因子发挥作用,能够与基因组内特定的DNA序列(称为
p53
反应元件)结合,并激活相邻基因的转录,以及由具有
p53
结合位点的增强子调控的远端基因的转录。此外,
p53
还可以通过间接机制抑制很多基因的转录。
TP53
基因的突变使其编码蛋白
p53
的
肿瘤
抑制活性消失,是人类
癌症
中最常见的单基因改变,被认为是多种
肿瘤
的驱动因素。因此,几十年来,人们一直尝试将
p53
在
肿瘤
中的功能恢复作为一种治疗策略。然而,这些努力未能取得成功,很少有
p53
药物开发进入到临床后期阶段,迄今为止还没有一项获得FDA或
EMA
批准。这可能是因为,作为一种核转录因子,
p53
不具有典型的药物靶点特征,因此长期以来被认为是不可成药的。然而,近年来出现了几种基于
p53
的治疗新策略和新方法,针对特定类型
p53
突变的药物正在出现。与此同时,人们对基因治疗策略和基于
p53
的免疫治疗方法也产生了浓厚的兴趣。获得靶向
p53
的
肿瘤
治疗药物指日可待。
p53
的肿瘤生物学自1979年首次发现
p53
以来,人们对
p53
蛋白的功能及其与
癌症
的关系有了广泛的了解。毫无疑问,
p53
是一种强大的
肿瘤
抑制因子,可以通过多种方式抑制
肿瘤
生长。作为一种转录因子,
p53
调控靶基因的表达,这些靶基因可以促进细胞周期阻滞、凋亡、DNA修复等。此外,
p53
还可以通过独立转录机制发挥抗增殖作用。事实上,据报道,
p53
几乎影响所有细胞室和细胞器,包括线粒体、溶酶体、,内质网等。重要的是,当
TP53
突变时,
p53
的这些活性受到影响。与其他
肿瘤
抑制基因的观察结果不同,
肿瘤
相关的
TP53
突变主要是错义突变,导致单个氨基酸替换。大量研究的综合数据显示,在30%-50%的人类
肿瘤
中都存在
p53
基因的突变。 实际上,在迄今所以人类
肿瘤
细胞基因组中,
p53
是发生突变频率最高的基因,在几乎1/3的人类
肿瘤
中都以突变的形式存在。此外,越来越多的证据表明,除了wtp53的抑癌活性丧失外,一些
p53
突变体还可以获得新的功能活性,从而进一步促进
癌症
。与wtp53类似,mutp53可以影响多种细胞进程。虽然失去了与DNA中
p53
结合位点直接相互作用的能力,但mutp53仍然可以依赖其他转录因子来驱动促
肿瘤
基因转录。除了自身的直接活性外,mutp53还可以调节
肿瘤
微环境(TME)。例如, mutp53可以通过调节外泌体含量来支持
肿瘤
的进展,从而导致巨噬细胞重新编程为M2型,产生更有利
肿瘤
进展的TME。靶向
p53
的小分子药物不同TP53状态的
肿瘤
需要非常不同的小分子靶向策略。对于含有
TP53错义突变的肿瘤
TP53
错义突变的肿瘤,小分子药物开发主要侧重于恢复mutp53蛋白野生型构象和活性。相反,对于保持wtp53的
癌症
,主要的策略将
p53
从其负调控因子的抑制中释放出来,从而释放出
p53
的全部活性。靶向
TP53
错义突变
TP53
错义突变在人类
癌症
中异常常见,约占所有
TP53
突变的70%。由此产生的结构或构象突变体被视为小分子的潜在靶点,可以恢复mutp53的正确折叠和功能。1999年,
辉瑞
公司筛选出了第一个具有mutp53再激活能力的化合物
CP31398
。从机理上,
CP31398
稳定了
p53
的野生型构象,并通过抑制其泛素化防止其降解。然而,后来的研究揭示了更复杂的作用,包括药物嵌入DNA引起的非特异性毒性和
p53
非依赖性上调促凋亡蛋白BAX。因此,
CP31398
未被纳入临床研究。尽管如此,这个药物标志着靶向mutp53的小分子时代的开始。多年来,人们发现了许多mutp53的激活药物。包括MIRA-1,其含有可参与亲核加成反应的马来酰亚胺基团,以及STIMA-1,一种2-苯乙烯基喹唑啉-4(3H)-酮相关衍生物。尽管这两种化合物在体外和体内均表现出
p53
依赖性效应,但由于溶解度问题和对正常细胞的毒性,这两种药物均未进入临床试验。在报道的mutp53激活小分子中,只有少数被纳入临床试验。第一个进入临床试验的是
PRIMA-1
MET,它是
PRIMA-1
的甲基化衍生物,也称为
APR-246
。在体外和临床前研究中,APR-244表现出比
PRIMA-1
更好的活性,在
急性髓细胞白血病(AML)
细胞系和患者的原代细胞中增强了凋亡作用。目前正在进行
APR-246
的两个I/II期临床试验,与
阿扎胞苷
联合治疗携带
p53
突变的MDS或
AML
患者,均显示出实质性疗效。2020年1月,FDA授予
APR-246
治疗
MDS
的突破性疗法。最近,一项评估
APR-246
联合
阿扎胞苷
的II期试验宣布了令人鼓舞的结果。
APR-246
和
阿扎胞苷
的联合治疗实现了58%的1年无复发生存率(RFS),中位OS为19.3个月。目前正在进行或计划进行更多以
APR-246
为单药或联合用药的临床试验。靶向wtp53的肿瘤在保持wtp53表达的肿瘤中,最广泛采用的
p53
靶向治疗方法是抑制
p53
的降解。
p53
降解的机制涉及E3泛素连接酶MDM2对
p53
的泛素化,导致
p53
的蛋白酶体降解。
MDM2
介导的泛素化依赖于其与
p53
的直接结合,促使人们寻找抑制
MDM2
–
p53
结合的小分子,作为稳定
p53
并使其恢复效力的手段。第一类抑制剂是
Nutlins
,可诱导wtp53癌细胞中的
p53
激活,但对mutp53细胞无影响。Nutlins的衍生物
RG7112
是临床试验中测试的第一个
MDM2
抑制剂。在难治性复发性AML和
CML
患者中,
RG7112
可触发wtp53激活,并提高许多
p53
靶基因的表达,在许多患者中观察到
RG7112
的抗
白血病
活性。然而,需要大剂量的
RG7112
才能达到疗效,导致不良事件发生,如胃肠道不耐受和血小板生成抑制。随后,
RG7112
被第三代衍生产品
idasanutlin(RG7388)
取代。目前,有几项临床试验正在测试
idasanutlin
对各种
癌症
的安全性和疗效。除了
Nutlins
衍生物,许多其他干扰
MDM2
–
p53
结合的分子也在开发和测试中。例如,
APG-115
是一种口服的
MDM2
抑制剂,在
AML
临床前模型和放射治疗致敏的
胃癌
异种移植物中显示出强大的抗
肿瘤
作用。
APG-115
目前正在几个临床试验中进行评估(如NCT02935907、NCT03611868、NCT04785196、NCT0037816),单药或联合化疗和免疫检查点抑制剂。
AMG-232
是另一种口服的
MDM2
抑制剂,显示可促进
骨肉瘤
细胞的wtp53功能和
肿瘤
消退。目前,已经启动了十多项
AMG-232
(后更名为
KRT-232
)的临床试验,包括
JNK
抑制剂失效后
骨髓纤维化
的III期试验以及其他
癌症
的早期试验。其他
MDM2
抑制剂,包括
siremadlin
和
milademetan
,也在临床试验中(NCT03634228、NCT04116541)。靶向截短的
p53
大约10%的
TP53
变异肿瘤携带无义突变,产生截短蛋白,通常很快降解。由于这些蛋白质的寿命很短,并且通常缺乏大部分
p53
蛋白序列,因此通过上述方法重新激活可能毫无意义。因此,人们提出了两种替代方法来激活含有
p53
截短突变癌细胞中的
p53
信号通路。第一种方法是基于促进翻译通读的分子,使翻译机制绕过RNA终止密码子,产生全长p53蛋白。这些化合物包括氨基糖苷类抗生素及其衍生物,如G418和新一代合成衍生物NB124。用这些氨基糖苷治疗可挽救完整
p53
的合成,促进癌细胞凋亡。另一种替代方法是抑制无义介导的mRNA降解(NMD)过程。例如,NMD14靶向
SMG7
的结构口袋,
SMG7
是NMD机制的一个关键组成部分。类似的药物,如
ataluren
,已经进入
囊性纤维化
的III期临床试验。靶向mutp53 GOF尽管大多数基于
p53
的药物开发都是为了恢复癌细胞中野生型
p53
的活性,但也有人试图通过靶向mutp53快速降解来消除mutp53-GOF(gain-of-function)活性。鉴于
HSP90
热休克蛋白可以减弱mutp53的降解,研究表明,长时间抑制
HSP90
可以提高携带mutp53表达
肿瘤
小鼠的存活率。基于
p53
的
肿瘤
免疫治疗近年来,
癌症
免疫治疗取得了前所未有的成功,这也重新激发了人们对基于
p53
免疫治疗策略的兴趣,主要是提高免疫系统识别和根除含有不受调控的
p53
癌细胞的策略。基于
p53
的疫苗20世纪90年代,人们开始尝试旨在提高对含有过量
p53
的癌细胞免疫力的疫苗。一种合成长肽(SLP)疫苗由来自wtp53序列的十个重叠肽组成,其在
转移性结直肠癌
中引发了以
CD4
+T细胞为主的T细胞反应,不良反应相对较轻。然而,临床试验未能显示SLP疫苗相对于历史对照的益处。此外,编码wtp53的改良痘苗病毒ankara(MVA)疫苗也在
难治性胃肠道癌
和
卵巢癌
患者的早期临床试验中进行了测试,在总共11名患者中,分别有6名和5名患者能诱导
CD8
+和
CD4
+T细胞反应。目前正在进行MVAp53疫苗和抗
PD1
抗体pembrolizumab的进一步临床试验(NCT03113487,NCT02432963)。mRNA疫苗的成功也为
p53
mRNA疫苗带来了新的希望。将自体
TP53
mRNA转染的DC导入
乳腺癌
患者体内后,在18例
高表达p53的肿瘤
p53
的肿瘤患者中,有13例在体外表现出
p53
特异性T细胞反应,这健康志愿者(1/10)和
p53低表达乳腺癌
p53
低表达乳腺癌患者(2/18)形成鲜明对比。
p53
特异性抗体其他基于
p53
的免疫治疗方法也正在出现。T细胞受体模拟物(TCRm)抗体,也称为TCR样抗体,是一种潜在的靶向细胞内蛋白质的策略。这些抗体识别MHC在细胞表面显示的表位,类似于TCR识别,从而能够识别来自细胞内蛋白质的肽。双特异性抗体是另一种非常有前途的
癌症
免疫治疗方法。最近开发了一种基于mutp53的双特异性抗体,可以识别来自
p53(R175H)
热点突变和TCR–
CD3
复合物的新抗原。通过与癌细胞上的p53(R175H)肽-HLA复合物以及T细胞上的TCR-
CD3
复合物高亲和力结合,这种双特异性抗体可以克服新抗原提呈的缺乏,并选择性地重定向T细胞以识别展示突变肽的癌细胞。
p53
与
肿瘤
微环境最近的研究显示
p53
与
癌症
免疫治疗之间存在更广泛的联系。癌细胞中的
p53
状态会影响TME的免疫状态。癌细胞中的功能性wtp53倾向于支持
癌症
限制性TME,而wtp53的缺失则使平衡朝着支持
癌症
的TME倾斜。此外,作为GOF活性的一部分,一些错义mutp53蛋白可能会进一步限制免疫系统攻击癌细胞的能力。例如,wtp53可以通过上调
miR-34a
间接降低
PD-L1
的水平,并诱导自然杀伤(NK)细胞激活性配体UL16结合
蛋白1(ULBP1)
和
ULBP2
的表达,使癌细胞更容易受到细胞毒性T细胞和NK细胞的攻击。此外,通过调节细胞因子表达,wtp53可以通过改变TIME的组成来发挥抗
肿瘤
作用。因此,
肿瘤
的
TP53
状态可能对与免疫治疗相关的患者用药非常重要。此外,恢复或增强癌细胞中
p53
功能的药物也可考虑与免疫治疗方案联合用药,以增加其成功的可能性。2022年7月,PMV制药公司宣布与
默克
公司合作进行
PC14586
与
pembrolizumab
的临床试验,以治疗携带
p53(Y220C)突变的晚期实体瘤
p53
(Y220C)突变的晚期实体瘤患者。基于
p53
的基因治疗第一个被批准用于临床的基因治疗就是基于
p53
的。
Gendicine
是
深圳赛百诺
公司开发的一种重组人p53腺病毒,于2003年被中国食品药品监督管理局(CFDA)批准用于HNSCC。据报道,当与化疗或放疗结合时,
Gendicine
的响应率明显高于标准护理。其他基于腺病毒的
p53
基因治疗,包括
advexin
和
SCH-58500
,也在临床试验中显示出良好的结果。纳米颗粒也被探索用于
p53
基因治疗载体。与病毒不同,纳米颗粒具有低免疫原性,因此对抑制性抗体不敏感,从而延长其循环时间,同时减少免疫相关的副作用。此外,通过静脉注射,纳米颗粒比
肿瘤
内注射更适合治疗远处转移。
SGT-53
是一种由
SynerGene Therapeutics
开发的阳离子脂质体,携带wtp53编码的DNA,通过抗转铁蛋白单链抗体片段选择性地归巢
肿瘤
细胞。在对11名患有不同类型
晚期实体瘤
的患者进行的一期临床试验中, 11名患者中有7名在6周评估时病情稳定。
p53 mRNA纳米颗粒
p53
mRNA纳米颗粒也在开发中。在最近的一项研究中,在
HCC
和
NSCLC
小鼠模型中,通过纳米颗粒递送
p53
mRNA使
p53
缺失的
肺癌
细胞存活率显著降低,
肿瘤
大小显著减小。此外,与单独的治疗相比,
p53
mRNA纳米颗粒与免疫治疗相结合可提高抗癌效果。小结开发基于
p53
的治疗方法已经进行了近三十年,尽管目前还没有基于
p53
的
癌症
药物获批,但是基于
p53
基因在人类
癌症
中的中心地位,如果取得成功,则有可能彻底改变
癌症
治疗。近年来,一系列所取得的进展逐渐摒弃了
p53
不可成药的观点,最近
KRAS
抑制剂的成功也给我们带来了鼓舞。与
p53
一样,由于反复失败,
KRAS
也被许多人认为是不可成药的靶标。相信随着新技术的不断进步以及对
p53
更加深入的研究,靶向
p53
的
癌症
治疗药物将很快应用于临床,从而使更多的患者受益。参考文献:1.Drugging p53 in cancer: one protein, many targets.Nat Rev Drug Discov. 2022 Oct 10 : 1–18.封面图来源:123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章,版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络根据CC0协议使用,版权归拥有者。任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131。邮箱:contact@drugtimes.cn)。衷心感谢!点击这里,报名参加第三届中国新药CMC高峰论坛!
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机构
深圳市赛百诺基因技术有限公司
SynerGene Therapeutics, Inc.
Ema Regulatory Submissions Expediter Ltd.
[+2]
适应症
急性髓性白血病
实体瘤
癌症
[+14]
靶点
PD-1
ULBP2
JNK
[+12]
药物
CP-31398
PRIMA-1
Eprenetapopt
[+16]
标准版
¥
16800
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