耳聋基因治疗进展

2024-05-11

孤儿药基因疗法临床研究快速通道临床结果

继眼科、肌肉疾病后，耳科成为基因治疗的下一个重点布局领域。关于耳科基因治疗项目，也在今年接连迎来积极临床进展，充分展现了AAV基因治疗在耳科疾病上的治疗潜力。再生元5月9日，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）发布了其在研耳科基因治疗DB-OTO的1/2期CHORD试验两名患者的初步积极结果。11个月龄的患儿在接受DB-OTO后24周内听力恢复到正常水平，另一名4岁患儿在接受DB-OTO治疗后6周时初步观察到听力有所改善。DB-OTO是一种AAV基因疗法，旨在通过特殊设计过的AAV载体将OTOF基因的健康拷贝传递至耳蜗毛细胞，以治疗由于OTOF基因突变导致的先天性深度听力损失。DB-OTO目前已经获得了美国FDA授予的孤儿药、罕见儿科疾病和快速通道认证，EMA授予的孤儿药认证。CHORD试验是一项1/2期首次人体、多中心、开放标签试验，旨在评估DB-OTO在OTOF基因突变的婴儿、儿童和青少年中的安全性、耐受性和初步疗效。本次公布的数据包括两名患者，接受治疗年龄分别为11月龄和4岁，这两名患儿都因OTOF基因突变而导致先天性耳聋，其中接受治疗的11月大的婴儿是目前全球接受基因疗法治疗遗传性耳聋的年纪最小患者之一。根据报道，两名患者均单耳接受了DB-OTO，通过手术给药（与人工耳蜗植入方法相同）。通过纯音测听（PTA）和听觉脑干反应（ABR）来评估听力改善。在基线测量中，两名参与者在最大音量（≥100分贝）时均无行为（PTA）或电生理（ABR）反应。接受DB-OTO治疗后，两名患者在第4周的首次疗效评估中均显示出听力反应。这次所公布的数据中，主要结果如下：第24周评估中，11月龄的首位患儿已经长到16月龄。该患儿的听力在主要语音频率范围恢复到正常水平，平均听力反应较基线提高84分贝；PTA听力水平中一项频率测量达到10分贝。在所有测试频率中，观察到较基线提高80分贝。该名患者的ABR反应呈阳性，最佳频率达到45分贝。第6周的评估中，第二位患儿依然为4岁，并且与首位患儿在同一时间点的评估结果一致。其听力展现初步改善，能对响亮声音作出反应。主要语音频率范围的平均听力较基线提高19分贝，PTA听力水平中一项频率测量达到80分贝。对所有测试频率的平均听力反应较基线提高16分贝。此外，该受试者的ABR反应呈阳性，最佳频率达到75分贝。安全性方面，手术和DB-OTO均耐受性良好，治疗后无相关不良事件或严重不良事件。鼎新基因鼎新基因开发的双重AAV载体基因疗法RRG-003，同样是针对OTOF基因突变导致的先天性耳聋。在最近ASGCT上发布的摘要显示，该疗法在11例患者中，恢复了10名患者的听力。延伸阅读：中国基因治疗令五名耳聋患儿恢复听觉2024年1月，来自哈佛大学医学院、复旦大学、东南大学的联合团队发表在《柳叶刀》上的文章显示，在接受基因治疗六个月后，六名重度耳聋儿童中，有五名患儿听力得到恢复，言语识别能力得到提高，安全性可控。2022年10月19日至2023年6月9日期间，研究人员总共招募了425名患者，从中筛选出了6位符合试验资格的患者。（患者信息如下图所示）因为本身AAV有可能像在眼内诱发炎症那样在耳内诱发炎症，参与者都接受了地塞米松治疗将发炎的风险降至最低，同时为了防止细菌等感染，患者还需要服用头孢曲松。患者均通过微创手术给药，对于已经植入人工耳蜗的患者则将AAV注射入另外一只未装载人工耳蜗的耳朵中。在给药过后，没有观察到剂量限制性毒性，也没有观察到肝损伤，有趣的是尽管其中两位患者在治疗过程中感染了新冠病毒，但是他们的听力仍然在注射后4-6周间慢慢恢复。语言功能也在此次临床研究的测试范围之内，五名参与者均在治疗后实现对话，研究内容中附上了受试儿童与他人交流的视频。至于唯一一名没有成功恢复听力的儿童，研究人员认为，这可能是因为这名患者对于AAV产生了滴度较高的中和抗体，使得AAV载体没有取得效果；也可能是微创手术过程中或手术后AAV1-hOTOF溶液从圆窗膜渗漏。礼来2024年1月23日，礼来全资子公司Akouos报告了耳科基因治疗AK-OTOF的1/2期临床试验的初步数据。AK-OTOF是一种基于AAV载体的基因治疗，被开发用于治疗由OTOF基因突变导致的耳聋。AK-OTOF利用的双重AAV载体，携带OTOF基因的健康拷贝，并通过专有的给药装置进行微创手术内耳给药。首位患者是一名11岁的儿童，在AK-OTOF-101试验中，进行了单次单侧耳蜗内注射AK-OTOF，剂量为4.1E11总载体基因组；然后通过行为测听和听觉脑干反应（ABR）评估听力恢复。在AK-OTOF注射后30天，首位患者在所有测试频率上都恢复了听力，达到65至20 dB HL的阈值，并且字啊某些频率上处于正常听力范围。手术给药过程和研究治疗均耐受良好，无严重不良事件报告。延伸阅读：礼来耳科基因治疗，11岁患儿恢复听力小结据统计，全球范围内约有20万名因OTOF介导的听力损失，这是一个具有广阔市场的疾病，也促使了多家企业进行该疾病疗法的开发。此外，由于耳科的致病基因也较好确认、内耳的独特结构（一个相对容易接触，却又封闭且充满液体的空间），基因治疗分子能够保持高浓度，且降低全身暴露的风险；使得耳科成为基因治疗近年来研究的热点。参考资料：1.https://www.biopharmadive.com/news/regeneron-gene-therapy-hearing-loss-results-ascgt-2024/715510/本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处········