临床超200种的肿瘤双抗

2023-10-19

上市批准临床3期抗体药物偶联物

在过去三十年中，抗体由于其特异性和敏感性而成为癌症治疗的关键组成部分。第一个单克隆抗体 Muromonab-CD3(OKT3)CD3(OKT3) 于1986年获批上市，此后，以抗体为基础的药物发展迅速，已成为最重要的药物类型之一。在肿瘤治疗中，单克隆抗体药物已表现出极好的治疗效果，如利妥昔单抗（抗CD20）和曲妥珠单抗（抗HER2）等。双特异性抗体可通过同时识别和结合两种不同的抗原或抗原表位，提高疗效和安全性。此外，它们具有重定向细胞毒性效应细胞的独特优势。自2009年首个双特异性抗体 (Catumaxomab) 上市以来，9种bsAbs（7种用于肿瘤）获批上市，其中5种在2021年和2022年上市。截至目前，临床正在研究的药物超过200种，其中10种进入III期，可以预期未来3-5年将有大量双特异性抗体上市。表1. 获批用于癌症治疗的双特异性抗体ALL:急性淋巴细胞白血病；NSCLC：非小细胞肺癌；R/M CC：复发性或转移性宫颈癌复发性或转移性宫颈癌；R/R FL：复发性或难治性滤泡性淋巴瘤；R/R MM：复发性或难治性多发性骨髓瘤。图1.TOP10双抗靶点与组合双抗结构及亲和力结构和靶点的选择决定了双特异性抗体的治疗效果、药代动力学特征和稳定性。根据 Fc(fragment crystallizable)，双特异性抗体可分为两类：基于 IgG 的 bsAbs 和基于片段的 bsAbs。图2.代表性双特异性抗体及其结构基于IgG的双特异性抗体在结构上与天然抗体相似，并且均具有Fc区。Fc 区与双特异性抗体的多种活性相关，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)、补体依赖性细胞毒性 (CDC)和抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP)。此外，bsAbs的Fc区可能导致半衰期延长。然而，基于IgG的bsAbs也与各种缺点相关，例如由于活性Fc结构域与FcR（Fc受体）的脱靶结合导致的副作用。基于片段的bsAbs由来自两种抗体的可变轻链和重链结构域或 Fab 单元组成，并且缺少Fc区域。基于片段的bsAbs表现出几个优点，包括高产率、低成本、良好的肿瘤穿透力和克服链相关问题的能力。为了增加基于片段的 bsAbs 的半衰期，抗体被设计为与Fc区或白蛋白结合分子融合。半衰期延长 (HLE)BiTE 是一种基于经典BiTE格式的新型格式，通过将其与Fc结构域融合，显著增加其血清半衰期。双特异性抗体的亲和力是影响总体耐受性和细胞因子释放的主要因素。CD3臂的亲和力是T细胞双特异性抗体(T-bsAbs)成功的关键因素。CD3臂的亲和力过高，会导致细胞因子的过度释放，影响bsAbs的组织分布，限制其到达靶位点。此外，双特异性抗体可以通过降低臂与肿瘤特异性抗原(TSA)的亲和力，实现对肿瘤细胞的高选择性。效价是指抗体中可用于结合抗原的结合位点的数量。它是设计双特异性抗体的另一个重要因素，影响抗体的疗效。基于靶点选择的抗体分类根据NMPA指南，双特异性抗体可根据其作用机制分为三类：桥接细胞、桥接受体和桥接细胞因子。此外，增加了桥接受体和细胞因子的分类，以适应特殊的双特异性抗体，如SHR-1701（靶向TGF-β和PD-L1）。图3.癌症治疗中的双特异性抗体将根据机制和靶点选择分为四类：(A) 将免疫效应细胞与肿瘤细胞桥接的BsAbs，包括 pan T 细胞、γδT细胞和NK（自然杀伤）细胞等(B)桥接来自相同或不同细胞受体的BsAbs(C)桥接细胞因子和受体的BsAbs(D)桥接两种细胞因子的BsAbs桥接细胞双特异性抗体(BsAb)可以将细胞毒效应细胞重定向到肿瘤细胞。从机制角度来看，这类双特异性抗体可以招募免疫细胞（如T细胞和NK细胞）到肿瘤区域发挥细胞毒作用。BsAb的一个抗原结合位点与肿瘤细胞上表达的特异性抗原结合，而另一个桥接并激活效应细胞如巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞 (CTL)。CD3 是效应细胞上表达的最常见的靶向蛋白，可以激活 T 细胞的抗肿瘤活性。表2. BsAbs桥接细胞临床试验汇总AML:急性髓系白血病；CLL:慢性淋巴细胞白血病；DLBCL:弥漫性大B细胞淋巴瘤；MM:多发性骨髓瘤；NHL:非霍奇金淋巴瘤；NSCLC:非小细胞肺癌；R/R MM:复发性或难治性多发性骨髓瘤；SCLC:小细胞癌。桥接受体靶向两种肿瘤受体的BsAbs由于其高疗效和低毒性而被广泛研究，但肿瘤相关抗原 (TAA) 也在正常组织中表达，导致非预期毒性。靶向相同抗原的两个 TAA或不同表位将增加选择性并降低毒性。此外，在恶性肿瘤中经常观察到多种蛋白的失调。设计双特异性抗体抑制代偿途径有利于提高疗效和克服耐药性。表3. BsAbs桥接受体临床试验汇总桥接细胞因子和受体细胞因子的异常调节与肿瘤的发生、发展高度相关。靶向细胞因子的治疗方法受到半衰期短、免疫原性高等因素的限制。为了克服这些限制，许多基于细胞因子的治疗被采用在联合治疗中，以提高疗效和降低毒性。例如DLL4是一种在脉管系统中表达的受体，属于Notch配体家族，它影响新生血管的形成。其表达在乳腺癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤中上调。然而，DLL4单克隆抗体在临床试验中显示出严重的副作用。navicixizumab为靶向 DLL4 和血管内皮生长因子 (VEGF)的双特异性抗体，在实体瘤的临床试验中显示出有前景的临床活性和可管理的毒性。桥接两种细胞因子靶向两种细胞因子的双特异性抗体在肿瘤治疗中的研究较少，Vanucizumab是晚期实体瘤的一种有前景的新治疗方法，已被证明能有效靶向VEGF和Ang-2。该药物的安全性和耐受性与其他抗VEGF或抗Ang-2抑制剂相当，使其成为治疗乳腺癌、胃癌等肿瘤的有效选择。创新双特异性抗体药物与单克隆抗体相比，双特异性抗体具有独特的优势，包括增加选择性和疗效。此外，目前正在开发多特异性抗体，如三特异性和四特异性抗体，以进一步增加选择性和有效性。双特异性 ADCADC 药物是一种很有前景的新药设计策略，结合了抗体的特异性和小分子的高毒性。目前已经开发了靶向 HER2 的双特异性ADC，以提高 HER2 靶向治疗的疗效。基于 ZW25 的双特异性抗体ZW49(5A)，在临床试验中证明了良好的抗肿瘤活性和安全性。三特异性/四特异性抗体靶向协同通路的联合治疗是增强癌症治疗疗效的必要策略。T细胞也需要多个信号进行激活。来源于双特异性抗体的三特异性/四特异性抗体被认为具有更大的治疗潜力。三特异性抗体拥有三个截然不同的抗原结合位点，可以有效地桥接细胞，更有效地刺激免疫细胞。SAR-442257 是一种靶向 CD3/CD28/CD38 的三特异性抗体。CD3 可以招募和激活 T 细胞，而 CD28 可以进一步激活 T 细胞，延长免疫反应的持续时间。CD38 结构域能够引导 T 细胞进入骨髓瘤细胞。SAR-442257 目前正在进行I期临床试验，以评价其在复发性/难治性多发性骨髓瘤 (R/R MM) 和非经典型霍奇金淋巴瘤 (R/R NHL) 中的治疗效果。四特异性抗体拥有四个不同的抗原结合位点，为靶标选择提供了更多的选择。GNC-038 是第一个进入临床试验的四特异性抗体。GNC-038包含4个抗原结合位点：CD19、CD3、PD-L1和4-1BB。CD3和4-1BB臂分别激活 T 细胞的第一和第二信号，抗CD19和抗PD-L1结构域靶向肿瘤细胞。GNC-038目前处于 I/II期临床试验阶段，评估其在非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和其他淋巴瘤中的有效性。FDA和NMPA相关指南FDA 于2019年04月19日首次发布了双特异性抗体开发项目指南草案，随后于2021年05月24日发布了最终版本。2022年04月11日，国家药品监督管理局 (NMPA) 公布了《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床开发技术指导原则（征求意见稿）》，最终版本于2022年11月09日发布。这标志着双特异性抗体从“野生生长期”向更“科学开发阶段”的转变。欧盟尚待发布双特异性抗体药物药物指南，双特异性抗体的开发遵循治疗性蛋白药物指南。总结双特异性抗体的开发为开发可同时靶向多个通路的创新药物开辟了新的可能性。这些抗体的高选择性使其成为用作 ADC 药物的理想选择，可以提高对癌细胞的选择性，增加内化以更好地清除肿瘤细胞。此外，三特异性和四特异性抗体的开发有望进一步增强这些药物的抗肿瘤作用。目前正在进行临床试验来评价这些药物的疗效，这些试验的结果将值得期待。表4. FDA 和 NMPA 之间的指南比较参考文献：Sun Y, Yu X, Wang X, Yuan K, Wang G, Hu L, Zhang G, Pei W, Wang L, Sun C, Yang P. Bispecific antibodies in cancer therapy: Target selection and regulatory requirements. Acta Pharm Sin B. 2023 Sep;13(9):3583–97. doi: 10.1016/j.apsb.2023.05.023. Epub 2023 May 23. PMCID: PMC10501874.