研发 | 智康弘义BC3448在美获批临床，CD3/EGFR双抗全球研发进展几何？
临床1期临床申请免疫疗法申请上市临床2期
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近日，智康弘义宣布，该公司开发的CD3/EGFR双特异性抗体（研发代号：BC3448）获得美国FDA临床研究许可，将在美国开展针对晚期实体瘤的临床1期研究。 BC3448是一款T-cell Engager双抗，利用EGFR作为肿瘤特异性抗原，通过结合EGFR和T细胞表面CD3分子，激活T细胞并募集至肿瘤细胞周围，发挥抗肿瘤作用。BC3448双抗采用了非对称的亲和力设计，其结合EGFR的亲和力较结合CD3的亲和力高两个数量级，这种非对称的亲和力设计旨在保证抗肿瘤活性的同时减少CD3可能引起的CRS副作用（细胞因子释放综合征）。 智康弘义拟开发BC3448用于治疗EGFR高表达的实体肿瘤EGFR高表达的实体肿瘤，如非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌、食管癌等。在临床前体外、体内药效研究中，BC3448在EGFR高表达、EGFR突变和KRAS或BRAF突变的细胞或动物模型中均展示出良好的药效活性。BC3448临床上有望突破改善EGFR高表达肿瘤EGFR高表达肿瘤已有治疗手段的局限性，且对EGFR-TKIEGFR-TKI等临床耐药的EGFR高表达人群极具治疗潜力。 此前，BC3448已在中国开展了1期临床研究，已完成数个剂量组爬坡，表现出良好的安全性。 关于CD3双抗 CD3双特异性抗体能够将CD3+T细胞重定向至肿瘤部位，是治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的一种极具潜力的免疫治疗策略。CD3是T细胞表面的跨膜蛋白，可与T细胞上的TCR结合形成受体复合物激活T细胞。作为一种T细胞连接子，CD3双抗的双臂能分别与T细胞表面的CD3抗原和肿瘤相关抗原结合，引导T细胞接近肿瘤细胞，并激活T细胞实现杀瘤的功能。 CD3为目前全球双抗药物开发主要靶点。早在上世纪80年代CD3靶点便已进入双抗开发视野，1985年首次提出T细胞重定向概念，在经近30年研究后，CD3靶点愈加成熟，目前已上市及在研双抗药物中CD3靶点占比较高。根据医药魔方数据，全球共有229款已上市或在研的双抗药物含有CD3靶点，目前已上市的10款双抗创新药中，6款包含CD3靶点。与CD3融合的双抗靶点以CD20、BCMA等为主， 目前已上市或在研药物分别有21款、17款，均为血液瘤领域主要靶点；在实体瘤领域，PD-L1、PD-1、CTLA4、EGFR、HER2等为主要靶点。 已经获批上市的CD3双抗 CD3/EGFR双抗全球研发进展 虽然CD3双靶点药物研发已经如火如荼，但CD3/EGFR双抗领域全球仅有少数几款进入临床阶段，拟开发适应症均为实体瘤。时迈药业的SMET12进度最快已进入临床2期、由CytomX和安进共同开发CX-904和智康弘义的BC3448尚处于临床1期。 SMET12SMET12是时迈药业基于自主开发的抗体筛选文库和完全自主知识产权的双抗平台，构建的肿瘤细胞靶点+免疫细胞靶点组合的全人源双抗药物，为全球首款可直接静脉滴注的EGFR×CD3双抗，于2021年底前分别获批中美两地临床研究。 SMET12具有EGFR×CD3双抗分子独特的作用机制，能够通过共结合EGFR阳性肿瘤EGFR阳性肿瘤细胞和CD3阳性T细胞诱导T细胞活化和增殖，释放干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、Granzyme B等细胞因子杀伤肿瘤细胞。因此，SMET12可以克服传统化疗药、EGFR小分子抑制剂、EGFR单抗、ADC等靶向药物的耐药问题。并且对EGFR通路耐药突变或旁路激活导致耐药的患者仍然有效，临床上解决耐药后无药可用、疾病进展快的问题，并且该双抗为调动自身免疫系统进行肿瘤细胞杀伤的免疫调节类药物，一旦起效，临床上有望彻底治愈肿瘤患者。 目前时迈药业SMET12单药项目已完成全部剂量爬坡、进入临床II期，耐受性良好，安全可控。初步疗效显示，入组受试者完成DLT观察后均接受持续的研究药物给药，定期随访完成肿瘤评估，最长在组治疗时间已超250天，多例患者出现持续的肿瘤缩小和疾病控制，展现出良好的抗肿瘤活性。今年3月，SMET12联合特瑞普利单抗获NMPA批准临床，用于治疗EGFR阳性晚期/转移性实体瘤EGFR阳性晚期/转移性实体瘤。 SMET12联用PD-1特瑞普利单抗PD-1特瑞普利单抗作用机制 图片来源：时迈药业官网 CX-904CX-904由CytomX和安进共同开发，是一种旨在与肿瘤微环境中癌细胞上的EGFR和T细胞上的CD3受体选择性结合。在临床前的试验中，CytomX的EGFR/CD3双特异性疗法能引起肿瘤的缩小，并延长治疗的有效期。早在2017年，Amgen就与CytomX Therapeutics达成战略合作协议，共同开发T细胞导向的双抗平台Probody，针对癌细胞进行治疗。如果该平台包括CX-904在内的药物研发进展一切顺利，CytomX有望获得高达15亿美元的资金。2022年1月19日，美国FDA已批准CX-904研发新药申请，2022年5月完成了实体瘤第一例患者给药。 参考来源 1.Singh, A., Dees, S. & Grewal, I.S. Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer. Br J Cancer 124, 1037–1048 (2021). 2.Deconstructing the form and function of the TCR/CD3 complex.Immunity.2006 Feb;24(2):133-9. 3.各公司官网智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~
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