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研发 | 浅谈
HPK1抑制剂
HPK1
抑制剂研究进展
2023-09-05
·
CPHI制药在线
细胞疗法
免疫疗法
关注并星标CPHI制药在线 日前,
苏州信诺维医药科技股份有限公司
1类新药「
XNW21015片
」在国内获得临床试验默示许可,拟用于治疗标准治疗失败的或对标准治疗不耐受或缺乏有效标准治疗的
晚期和/或转移性恶性实体瘤
。
XNW21015
是一种高效、选择性
造血祖细胞激酶1(HPK1)
抑制剂。研究显示,
XNW21015
能有效抑制
HPK1
驱动的
SLP76
磷酸化,促进T细胞活化,并增加T细胞
IL-2
的分泌,单用或者与
PD-1
抗体联用产生协同抗
肿瘤
作用,且安全性特征良好,整体安全性可控。 此外,在小鼠同源
肿瘤
模型中,口服
XNW21015
显示出良好的PK谱和强大的抗
肿瘤
活性,无论是单药还是与免疫检查点抑制剂联合使用。在人源化PDX(患者来源的异种移植物)模型中,
XNW21015
增强
肿瘤
浸润淋巴细胞(TIL)。 关于
HPK1
及其抑制剂
HPK1
,即
造血祖细胞激酶1
,是有丝分裂原激活蛋白激酶(MAP4K)家族成员之一。MAP4K家族包括
HPK1
、
GCK
、
GLK
、
HGK
、
KHS
和mink 等,与哺乳动物ste20丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族同源,在调节细胞存活、细胞迁移、细胞凋亡和自噬中发挥重要作用。
HPK1
是一种以ATP或其它核苷酸作为磷酸供体的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,主要在造血细胞,如T细胞,B细胞,中性粒细胞,树突状细胞(DC)和巨噬细胞中表达。
HPK1
由N端的激酶结构域(HPK1-KD)、4个富含脯氨酸基序(
PR1
、PR2、
PR3
和PR4)和C端的柠檬酸同源结构域组成,参与多种细胞信号级联反应,包括抗原受体信号、细胞凋亡、生长因子信号和细胞因子信号调控。
HPK1
是T细胞受体(TCR)和B细胞信号通路的负反馈免疫调节因子,能负调控树突细胞活化和T细胞与B细胞反馈。研究发现,
HPK1
可与许多接头蛋白结合,如
SLP76
家族,
Gads
、
HIP-55
、
GRB2
家族,
LAT
、
CRK
家族等相互作用,活化造血干细胞的
SAPK
/
JNK
信号途径,从而对
TCR
通路进行负向调节。抑制
HPK1
可增强T细胞活性,从而提高抗
肿瘤
免疫。 2020年8月,清华大学药学院廖学斌课题组与
中山大学
魏来课题组合作在《Cancer Cell》杂志上发表了题为《Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies》研究论文。该研究发现
HPK1
-NFκB-
Blimp1
信号轴介导T细胞功能障碍。
MAP4K1
的高表达(编码HPK1)与T细胞衰竭的增加和某些
癌症
类型患者的较差生存有关。在
MAP4K1
敲除小鼠中,
肿瘤
的生长比野生型小鼠慢,并且浸润性T细胞的衰竭程度降低,活性和增殖性更高。 进一步研究发现,针对嵌合体(PROTAC)介导的
HPK1
的遗传耗竭,药理学抑制或蛋白水解,可在血液和
实体瘤
的各种临床前小鼠模型中提高基于CAR-T细胞的免疫疗法的功效。这证实
HPK1
有潜力成为T细胞免疫疗法药物研发的靶点。 据药渡数据库,目前全球已有多款
HPK1抑制剂
HPK1
抑制剂进入临床试验阶段,最快已进入2期临床。整体来看,在研
HPK1抑制剂
HPK1
抑制剂主要是小分子化药,多被开发用于治疗
实体瘤
。 具体品种来看,
CFI-402411
是一种口服HPK1激酶抑制剂,已公布的
CFI-402411
单药或与
PD-1
抑制剂pembrolizumab联合治疗
晚期实体肿瘤
的早期临床数据显示:CFI-40241的安全性可控,暴露量随剂量成比例增加。在31例疗效可评估的患者中,2例达到PR(目标病灶分别缩小了36%和81%),9例达到SD。
NDI-101150
是
Nimbus Therapeutics
开发的一款口服小分子
HPK1抑制剂
HPK1
抑制剂,用于治疗
实体瘤
。2019年7月,
Nimbus Therapeutics
与
BMS
达成合作协议,共同开发
NDI-101150
。 研究显示,
NDI-101150
在体外和体内模型中均显示出对T细胞特异性激酶和MAP4K家族激酶有很高的选择性抑制作用。
NDI-101150
可增强激活T细胞产生
IL-2
,降低
PGE2
介导的T细胞活化的免疫抑制。在小鼠
肿瘤
模型中,无论是单一治疗还是联合抗
CTLA4
,口服
NDI-101150
均能显著抑制
肿瘤
生长。 我国药企如
宇繁生物
、
百济神州
、
信诺维
、
阿诺生物
等也积极布局
HPK1
靶点,其中
百济神州
研发
BGB-15025
是一款小分子
HPK1抑制剂
HPK1
抑制剂,临床前研究显示其与
替雷利珠单抗
具有联合活性,并且具有广阔的治疗窗口。 总结 作为
肿瘤
免疫治疗新靶点,
HPK1
整体进展较慢。目前,
HPK1抑制剂
HPK1
抑制剂已在多项研究中证实具有抗
肿瘤
潜力,而且
HPK1抑制剂
HPK1
抑制剂通过免疫激活作用,具备将"冷
肿瘤
"转化为"热
肿瘤
"的能力,有望与其他免疫疗法如
PD-1
单抗联用提高免疫治疗的应答率和有效率。而且,除了小分子
HPK1抑制剂
HPK1
抑制剂,已有企业/机构基于PROTAC技术开发出
HPK1
降解剂。期待随着研究人员的不懈努力,
HPK1
靶点可以早日迎来重磅进展。 智药研习社近期直播报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Suzhou Xinnuowei Pharmaceutical Technology Co., Ltd. (China)
中山大学
Nimbus Therapeutics LLC
[+4]
适应症
实体瘤
恶性实体肿瘤
肿瘤
靶点
HPK1
LCP2
PD-1
[+18]
药物
HPK1抑制剂(AZ)
XNW21015
阿地白介素
[+4]
标准版
¥
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