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Tiprelestat was safe and well tolerated, with initial signs of clinical efficacy KIEL, Germany I December 9, 2024 I tiakis Biotech AG , a clinical-stage biopharmaceutical company developing novel therapeutics for life-threatening pulmonary and cardiovascular diseases, today announced the results of its randomized, double-blind, placebo-controlled clinical Phase Ib/II COMCOVID trial evaluating Tiprelestat for the treatment of patients hospitalized due to COVID-19. In 2021, tiakis Biotech received support from the German Federal Ministry of Education and Research (“BMBF”) to initiate the COMCOVID trial. Tiprelestat (human recombinant Elafin) is an anti-inflammatory human protein and a reversible inhibitor of human neutrophil elastase and proteinase 3 as well as an inhibitor of the formation of neutrophil exosomes and neutrophil extracellular traps. The compound is in development as a potential therapeutic in diseases characterized by an adverse overreaction of innate immune responses, e.g., pulmonary arterial hypertension (PAH) or COVID-19. During the study period, tiakis had to adapt to changes in the COVID-19 pandemic, which led to a significant decrease in the rate of hospitalizations due to this disease. 17 patients could be recruited and treated (9 Tiprelestat, 8 placebo) until the end of the trial period. Even though the power of the small sample size of this study does not allow for a reliable efficacy assessment, it was decided to report all efficacy results. From an exploratory perspective, it is interesting to note that the number of days (mean ± SD) with any oxygen support (i.e. COVID-19 WHO-CPS ≥5 score points) was lower in the Tiprelestat group (2.4 ± 3.6 days) compared to placebo (4.0 ± 6.2 days). In addition, the number of days with relevant renal issues after day 1 was zero in the Tiprelestat group (0 ± 0) compared to the placebo group (1.5 ± 4.2). Consistent with previous clinical trials, the results regarding adverse events, clinical laboratory parameters and vital signs demonstrate that Tiprelestat was safe and well tolerated when administered via infusion in a multiple dose regimen over 7 days. In addition, results of pharmacokinetic evaluation show that Tiprelestat does not accumulate in blood plasma. “Although the trial did not reach the targeted patient number and we cannot draw a reliable conclusion on efficacy, the data reinforce our confidence in the safety profile of Tiprelestat, indicating that it can be administered repeatedly without significant adverse effects in this patient population aged up to 89 years and suffering from a severe inflammatory lung disease,” said Dr. Michael Dreher, Professor of Medicine / Pneumology and Head of the Department of Pneumology and Intensive Care Medicine at the University Hospital Aachen, Germany, and lead medical investigator of the COMCOVID trial. “The solid safety and supportive data in such a diverse and vulnerable patient population will strengthen the development of Tiprelestat in other pulmonary diseases. I would like to thank all our colleagues and partners for their fantastic work under such challenging and unprecedented pandemic conditions,” added Martin Voss, CEO of tiakis Biotech AG. The summary of the clinical study report is publicly available in the German Registry for Clinical Trials ( https://drks.de/search/en/trial/DRKS00031463 ). About tiakis Biotech tiakis Biotech AG is an innovative, clinical-stage pharmaceutical company specializing in groundbreaking approaches to protect human tissues and organ structures. The Company develops anti-inflammatory treatments to prevent severe organ damage and failure, particularly after invasive surgeries, with a primary focus on pulmonary arterial hypertension (PAH). tiakis´ lead candidate Tiprelestat is in clinical development and addresses unmet medical needs in life-threatening conditions. The Company is based in Kiel, Germany. For further information, please visit https://tiakis.bio. SOURCE: tiakis Biotech

part.01 卷到发紫的药物市场 类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种复杂的自身免疫疾病，其特征是免疫系统异常靶向关节滑膜细胞，引起慢性关节炎症，临床表现包括关节肿胀和僵硬等。 RA的影响不仅限于关节部位，还会导致影响身体各个器官的全身性炎症。增加患者其他疾病的风险，如中风、心脏病、糖尿病和骨质疏松症。 RA的药物市场非常之大，是所有自免疾病（除I型糖尿病外）最大的药物市场，2023年全球药物规模达608.2亿美元，2024年为610.6亿美元，预测到2028年，它将以1.5%的复合年增长率增长到648.6亿美元。 RA也是曾经的药王“阿达木”背后的疾病。阿达木单抗最初（2002年）获批的适应症就是RA，直到2008年第二个适应症才获批。 RA药物市场的最大特点就是“红的发黑”，竞争异常之激烈。几乎所有的MNC药企都有相关药物布局包括辉瑞，艾伯维，安进，诺华，勃林格殷格翰，礼来，BMS，AZ，默克，强生，拜耳，梯瓦，太阳制药，赛诺菲，浡健，再生元，雅培，武田，优时比，安斯泰来，罗氏，第一三共，吉利德等。小的Biotech更是多如牛毛！ 作为一种免疫紊乱造成的疾病，其发病机制复杂，涉及一系列超敏反应，包括II型、III型和IV型反应。今天这篇详细的剖析下其可能的免疫学机制，说不定，立项的时候还能捡个漏！ part.01 II型超敏反应对RA的影响 II型超敏反应由IgG和IgM介导，抗原-抗体复合物触发补体途径并产生膜攻击复合物（MAC），导致靶细胞裂解。IgG和IgM还可与B细胞、巨噬细胞和DC细胞的Fc受体结合，激活抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。 II型超敏反应还可以由自身抗体介导细胞刺激反应。如，在Graves病中，抗体与甲状腺细胞结合，刺激甲状腺激素的过度产生。 II型超敏反应与RA有关。研究表明，滑液和滑膜组织中补体成分水平升高，补体激活在RA的早期阶段起着关键作用，并随疾病进展导致炎症放大。 RA中的关键的 自身抗体包括RF、ACPA和抗PAD-4抗体。RF是RA的诊断标准之一，ACPA对高危患者的发病具有重要的预后价值。这些自身抗体在RA发病中，通过二型炎症反应介导骨损伤。 part.02 RA中的III型超敏反应 正常情况下，体内的抗原-抗体复合物通过吞噬作用去除，然而，当免疫复合物浓度过高时，会触发补体系统的激活并导致炎症，最终激活组织中的嗜碱性粒细胞和中性粒细胞等免疫细胞的募集。 这些募集可能会持续数小时、数周甚至数年，不断使得发病部位处于炎症状态。 研究表明，免疫复合物在自身免疫性疾病的发病机制中起着至关重要的作用，与RA的发生也密切相关。自身抗体，如RF和ACPAs，存在于RA患者中，并导致关节发炎。 part.03 IV型超敏反应对RA的影响 IV型超敏反应，也称为迟发型超敏反应，通常需要一天或更长时间才能发生。与其他超敏反应类型不同，它是细胞而不是抗体介导的反应。这种反应的关键参与者包括T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞。 当抗原呈递细胞将抗原呈递到MHC-II上时，导致 CD4+ T细胞识别复合物并触发超敏反应。 在RA患者的滑液中存在释放IFN-γ 的CD4+ T细胞。这个亚群表达 CXCR3，可以结合趋化因子CXCL9和CXCL10γ。在RA滑液中可以发现高浓度的CXCL9和CXCL10。 Th17细胞是T细胞的一个独特亚群，不依赖于Th1或Th2细胞的细胞因子分泌IL-17。IL-17是先天免疫和适应性免疫之间的桥梁，对免疫反应产生积极和消极的影响。除IL-17外，Th17细胞还分泌TNF-α、IL-21、IL-22 和GM-CSF。 Th17细胞被发现在RA的早期阶段起关键作用，其在患者的滑液比例与关节炎炎症的严重程度存在很强的相关性。此外，血浆Th17细胞相关的细胞因子IL-21和IL-23也与RA的严重程度密切相关。 h17细胞释放各种细胞因子，包括IL-17A、IL-17F和IL-22，刺激滑膜成纤维细胞和巨噬细胞产生促炎物质，如IL-1、IL-6、TNF-α和前列腺素E2（PGE2），加剧滑膜炎症。 Th17细胞还诱导GM-CSF释放，促进关节炎症。IL-17直接刺激破骨细胞生成，导致骨降解和软骨损伤。 part.04 RA和先天免疫细胞 单核吞噬细胞。从最近迁移的单核细胞分化为成熟巨噬细胞的初始阶段发生在RA滑膜内。这些亚群分别定植于衬里的浅层和深层以及滑膜子衬里和衬里层。各种激活标志物和粘附分子的表达突出了这些区域的潜在功能变异，这可能对疾病进展有不同贡献。 滑膜组织巨噬细胞。巨噬细胞是RA炎症部位最丰富的细胞类型之一。根据MerTK（一种参与胞吐作用和炎症消退的酪氨酸蛋白激酶受体）和CD206（一种作为病原体模式识别受体的C型凝集素甘露糖受体）的细胞膜表达，可以区分人滑膜内的两个主要巨噬细胞群。这些群体包括组织驻留的MerTK+CD206+ 巨噬细胞和组织浸润的MerTK-CD206- 巨噬细胞。 中性粒细胞。中性粒细胞是RA患者滑液中最突出的细胞类型。在患者炎症关节中，发生中性粒细胞的广泛募集。Th17细胞通过释放IL-8直接激活中性粒细胞，它们还产生IL-17、IL-23、TNF-α、各种趋化因子和白三烯B4（LTB4），促进中性粒细胞迁移。 RA 的特征是滑膜炎症和血管翳组织的形成，这主要归因于中性粒细胞的浸润和激活。滑液中的中性粒细胞在暴露于RF和ACPA等免疫复合物时，会释放ROS和蛋白酶，从而降解透明质酸并激活细胞因子。此外，软骨部位附近的中性粒细胞遇到免疫复合物沉积，导致吞噬作用受挫，导致有害物质释放到软骨上。 part.05 写在最后 RA是一种病因复杂的疾病，同时表现出II型、III型和IV型超敏反应的特征，参与的细胞包括适应性免疫细胞和先天免疫细胞。 仔细研究RA的免疫学发病机制，有利于新靶点和新药物的发现！ 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

安进中国宣布，特福尼®(阿伐可泮胶囊) 获得国家药品监督管理局批准，适用于成人严重、活动性抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（肉芽肿性多血管炎[GPA]或显微镜下多血管炎[MPA]）在含糖皮质激素的标准治疗下的辅助治疗。作为国内首个上市的口服选择性补体C5a受体(C5aR) 小分子抑制剂，特福尼®(阿伐可泮胶囊)将为我国ANCA相关血管炎患者提供全新的治疗选择，也为其促进疾病缓解、降低复发风险、提升生活质量增添有力的保障。 ANCA相关血管炎（AAV）是一种罕见的血管炎症性疾病，可能导致多器官功能受损。AAV全球每年发病率约为13.3-21.6例/百万[1]，中国住院患者中现患率为0.25‰[2]。如果不治疗，80%的患者将在诊断后一年内死亡[3]。在ANCA相关血管炎的临床治疗层面，目前国内标准治疗方案为糖皮质激素联合免疫抑制剂，长期使用增加患者肿瘤、心血管事件、感染风险[4]。此外，现有标准治疗方案的疾病缓解率仅有60%-70%，且18个月复发率约为60%[5]，临床上迫切需要提升疗效、减轻副作用的创新药物，以改善患者的治疗体验并提高其治疗信心。 ”中国ANCA相关血管炎患者并不少见，每百万人口约有20例左右ANCA相关血管炎患者。其中以65岁以上老年人为主，95%以上是MPO阳性（显微镜下的多血管炎）。这一类病症较多以肾脏为首发，严重者可能会导致肾脏功能受损，甚至引发终末期肾病。目前国内通用的各类含糖皮质激素和免疫抑制剂的标准治疗方案，长期使用存在较大的副作用。此外，现有治疗方案仅能使60%-70%的患者取得比较好的疗效。很多患者同时存在骨质疏松、糖尿病等疾病，临床上需要副作用更小、更有效的创新药物，以改善他们的生存质量和提高治疗依从性。” “ANCA相关血管炎中还包括呈PR3阳性的血管炎，主要有肉芽肿性多血管炎（GPA）这一罕见自身免疫性疾病，患者会先出现耳、鼻、喉三类器官的疾病症状，然后到肾、心、肺，是一个有序列的系统性损害。对于呈PR3阳性的患者来说，停止治疗半年后存在较高的疾病复发率。因此，针对这些患者的治疗方案，要尽可能实现疾病的长期缓解，降低复发风险。与传统激素治疗方案相比，我们非常期待更多临床循证证据丰富，能够有效促进疾病缓解，显著降低疾病复发风险的创新药在中国的获批。” 特福尼®(阿伐可泮胶囊)的关键性Ⅲ期临床试验（ADVOCATE）是此次获批的重要依据。特福尼®(阿伐可泮胶囊)组在第26周疾病缓解率非劣效于泼尼松组（特福尼®(阿伐可泮胶囊)组72.3%，泼尼松减量组70.1%），在第52周维持疾病缓解率优于泼尼松组（特福尼®(阿伐可泮胶囊)组65.7%，泼尼松减量组54.9%）；与泼尼松组相比，特福尼®(阿伐可泮胶囊)组在第52周的复发风险估计值降低54%，糖皮质激素中位总剂量降低81%、平均总剂量降低56%。在基线肾病患者中，特福尼®(阿伐可泮胶囊)组在第26周和第52周eGFR较基线升高变化均大于泼尼松组，在第4周尿蛋白/肌酐比值（uACR）较基线降低变化大于泼尼松组。 在临床应用中，阿伐可泮已获得多个官方指南的推荐。2024年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的指南相较2021版做出的重大改动之一，包括推荐在免疫抑制剂基础上，联合阿伐可泮可或糖皮质激素，用于AAV患者的诱导治疗[7]；2022版本欧洲风湿病学会（EULAR）指南中指出，阿伐可泮与利妥昔单抗或环磷酰胺联合使用时，可作为GPA或MPA诱导缓解的一部分，以显著减少糖皮质激素的暴露[8]；2023 版本日本厚生劳动省顽固性血管炎研究委员会（JPVAS）的指南指出，在使用环磷酰胺或利妥昔单抗进行MPA/GPA诱导治疗的情况下，优先考虑将阿伐可泮添加至治疗方案中，而非使用高剂量的糖皮质激素[9]；2022版加拿大血管炎研究组（CanVasc）发表共识提出阿伐可泮可作为AAV诱导治疗的一部分，与严格的糖皮质激素逐步减量方案联合使用[10]。 “特福尼®(阿伐可泮胶囊) 是同类首创、具有变革意义的新药。我们非常高兴它在中国正式获批上市，为患有自身免疫性疾病的患者提供了新的治疗选择。安进将全球在炎症和肾脏领域的优势带给中国的患者，再次深刻诠释了我们满足中国患者需求的坚定承诺。未来，安进将继续秉持服务患者的理念，加速将更多创新产品带到中国，为患者的生活带来积极改变。” 当前，特福尼®(阿伐可泮胶囊)已在美国、日本、加拿大、欧盟（包括冰岛、列支敦士登和挪威）、澳大利亚、瑞士、阿联酋在内的40个国家批准上市。同时，特福尼®(阿伐可泮胶囊)已经写入全球肾脏病预后组织、欧洲、加拿大、日本等多项ANCA相关血管炎相关的国际指南。此次在中国获批上市，意味着更多的中国ANCA相关血管炎患者能够从全新的治疗选择中获益，也将进一步推动中国ANCA相关血管炎疾病治疗领域的新发展。 参考文献: [1] Redondo-Rodriguez, Rocío et al. “Systematic Review and Meta-analysis of Worldwide Incidence and Prevalence of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) Associated Vasculitis.” Journal of clinical medicine vol. 11,9 2573. 4 May. 2022, doi:10.3390/jcm11092573 [2] Li J, Cui Z, Long JY, et al. The frequency of ANCA-associated vasculitis in a national database of hospitalized patients in China. Arthritis Res Ther. 2018;20(1):226. Published 2018 Oct 4. doi:10.1186/s13075-018-1708-7 [3] Little, Mark A et al. “Early mortality in systemic vasculitis: relative contribution of adverse events and active vasculitis.” Annals of the rheumatic diseases vol. 69,6 (2010): 1036-43. doi:10.1136/ard.2009.109389 [4] Chen, Su-Fang et al. “Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis in China: Epidemiology, Management, Prognosis, and Outlook.” Kidney diseases (Basel, Switzerland) vol. 10,5 407-420. 5 Aug. 2024, doi:10.1159/000540514 [5] Stone, John H et al. “Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis.” The New England journal of medicine vol. 363,3 (2010): 221-32. doi:10.1056/NEJMoa0909905 [6] Data on file, Amgen, 2022 [7] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ANCA Vasculitis Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associated Vasculitis [published correction appears in Kidney Int. 2024 Jul;106(1):160-163. doi: 10.1016/j.kint.2024.04.003]. Kidney Int. 2024;105(3S):S71-S116. doi:10.1016/j.kint.2023.10.008 [8] Hellmich B, Sanchez-Alamo B, Schirmer JH, et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2024;83(1):30-47. Published 2024 Jan 2. doi:10.1136/ard-2022-223764 [9] Sada KE, Nagasaka K, Kaname S, et al. Clinical practice guidelines of the Japan Research Committee of the Ministry of Health, Labour, and Welfare for Intractable Vasculitis for the management of microscopic polyangiitis and granulomatosis with polyangiitis: The 2023 update - secondary publication. Mod Rheumatol. 2024;34(3):559-567. doi:10.1093/mr/road081 [10] Turgeon D, Bakowsky V, Baldwin C, et al. CanVasc consensus recommendations for the use of avacopan in antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis: 2022 addendum. Rheumatology (Oxford). 2023;62(8):2646-2651. doi:10.1093/rheumatology/kead087 特福尼®(阿伐可泮胶囊)是口服选择性补体C5a受体(C5aR) 小分子抑制剂，是FDA 十年来第一个获批治疗AAV的药物。当前，特福尼®(阿伐可泮胶囊)已经在包括美国、日本、加拿大、欧盟、澳大利亚、瑞士、阿联酋在内的40个国家批准上市。 特福尼®(阿伐可泮胶囊)在中国获批的适应症为： 成人严重、活动性抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（肉芽肿性多血管炎 [GPA] 和显微镜下多血管炎 [MPA]）在含糖皮质激素的标准治疗下的联合治疗。本品不能消除糖皮质激素的使用。 安进探索、研发、生产和销售创新药物，帮助数百万患者对抗世界上那些棘手的疾病。40多年前，安进帮助建立了生物技术行业，并始终走在创新的前沿，利用技术和人类基因数据来探索当今未知的边界。安进在其现有产品组合，即治疗癌症、心脏病、骨质疏松症、炎症性疾病和罕见病的药物基础上，正在推进一条广泛而深入的产品管线。 2024年，安进广受外界认可，包括被《快公司》评为“全球最具创新力公司”之一，被《福布斯》评为“美国大型企业最佳雇主”之一。安进是构成“道琼斯工业平均指数”的30 家公司之一，也是“纳斯达克-100 指数”的其中之一，该指数涵盖了在纳斯达克上市的按市值计算最大、最具创新性的非金融公司。 自2012年进入中国以来，安进始终以服务患者为使命，立足科学与生物技术，致力于造福中国患者并改善公共健康水平。安进中国总部设于上海，业务覆盖全国100多个城市。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。