Xi'an Yufan Biotechnologies Co., Ltd.

5月29日，因明生物宣布其下属子公司宇繁生物将于2024年5月31日至6月4日在美国召开的ASCO年会上，以海报形式公布其在研HPK1小分子抑制剂PRJ1-3024中国1期临床数据以及Cbl-b小分子抑制剂YF550-C1的临床前数据。 HPK1（造血祖细胞激酶1）位于PD1的上游通路，是免疫细胞表达的关键激酶，负反馈调节多种免疫细胞的功能，还可调控T细胞中PD-1的表达，有可能成为免疫治疗的下一个潜力靶点。PRJ1-3024是较早进入临床阶段的HPK1抑制剂之一，于2021年11月和2022年2月分别在美国和中国进入1期临床试验阶段，以评估PRJ1-3024用于治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性、初步疗效及药代动力学数据。因明生物已于2023年11月在第38届癌症免疫治疗学会年会（SITC 2023）上公布了PRJ1-3024美国1期临床试验的相关数据。 本次在ASCO年会上公布的中国1期临床试验结果包括来自80mg、160mg、300mg、320mg、500mg和700mg剂量组共30例晚期末线实体瘤患者（其中绝大多数均接受过PD-1治疗）的最新数据，结果显示： 截至2024年5月15日，已接受超过11个月治疗的1例肢端黑色素瘤受试者获得持续部分缓解（PR），且仍在继续治疗中；该患者靶病灶已全部达到临床痊愈，两个非靶病灶中的一个已经消失，另一个病理性淋巴结病灶也在持续缩小中，有望在后续治疗中进一步实现所有病灶的临床痊愈。另有4例受试者达到疾病稳定状态（SD），包括1例非小细胞肺癌、1例头颈部鳞癌、2例三阴性乳腺癌受试者。 PRJ1-3024单药治疗剂量爬坡研究入组的30例受试者中，未报告剂量限制性毒性事件，所有剂量组均未发生irAEs或治疗相关的死亡事件，PRJ1-3024具有良好的安全性、耐受性、初步疗效和药代动力学特性。 初步药代动力学结果提示，300-500mg每天一次（QD）剂量范围内，血药浓度可以达到药效浓度并维持稳态；在2例具有临床获益的肢端黑色素瘤患者中，其中1例在后续的CT检查中已确认受试者为PR。 此外，在本次ASCO会议上，宇繁生物还将介绍其关于Cbl-b抑制剂YF550-C1的相关研究数据。Casitas B系淋巴瘤b（Cbl-b）是E3泛素家族中的连接酶之一，主要表达于成熟造血细胞，包括T细胞和NK细胞。即使没有CD28共刺激因子的作用，敲除Cbl-b也会在TCR激活期间上调IL-2和IFN-γ分泌。除T细胞外，Cbl-b在NK细胞中也发挥着重要作用。 临床前体内研究表明： 敲除Cbl-b通过促进细胞因子释放，促进T细胞活化，增强T细胞和NK细胞杀伤，抑制小鼠荷瘤生长； YF550-C1表现出良好的T细胞激活能力、T细胞免疫抑制缓解、NK细胞激活，并在多种临床前肿瘤模型表现出抗肿瘤的活性； YF550-C1是一个临床候选化合物，可在肿瘤免疫治疗中作为单一疗法或与PD-1/PD-L1抗体联合使用。 参考资料：[1]2024 ASCO丨因明生物将公布HPK1抑制剂PRJ1-3024临床数据及Cbl-b抑制剂临床前数据. Retrieved May 29 , 2024. From https://mp.weixin.qq.com/s/PFB7p-Wrcpkv2hJmrAR5SA 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

关注并星标CPHI制药在线   日前，苏州信诺维医药科技股份有限公司1类新药「XNW21015片」在国内获得临床试验默示许可，拟用于治疗标准治疗失败的或对标准治疗不耐受或缺乏有效标准治疗的晚期和/或转移性恶性实体瘤。       XNW21015是一种高效、选择性造血祖细胞激酶1（HPK1）抑制剂。研究显示，XNW21015能有效抑制HPK1驱动的SLP76磷酸化，促进T细胞活化，并增加T细胞IL-2的分泌，单用或者与PD-1抗体联用产生协同抗肿瘤作用，且安全性特征良好，整体安全性可控。       此外，在小鼠同源肿瘤模型中，口服XNW21015显示出良好的PK谱和强大的抗肿瘤活性，无论是单药还是与免疫检查点抑制剂联合使用。在人源化PDX(患者来源的异种移植物)模型中，XNW21015增强肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。       关于HPK1及其抑制剂       HPK1，即造血祖细胞激酶1 ，是有丝分裂原激活蛋白激酶（MAP4K）家族成员之一。MAP4K家族包括HPK1、GCK、GLK、HGK、KHS 和mink 等，与哺乳动物ste20丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族同源，在调节细胞存活、细胞迁移、细胞凋亡和自噬中发挥重要作用。       HPK1是一种以ATP或其它核苷酸作为磷酸供体的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要在造血细胞，如T细胞，B细胞，中性粒细胞，树突状细胞（DC）和巨噬细胞中表达。HPK1由N端的激酶结构域（HPK1-KD）、4个富含脯氨酸基序（PR1、PR2、PR3和PR4）和C端的柠檬酸同源结构域组成，参与多种细胞信号级联反应，包括抗原受体信号、细胞凋亡、生长因子信号和细胞因子信号调控。       HPK1是T细胞受体（TCR）和B细胞信号通路的负反馈免疫调节因子，能负调控树突细胞活化和T细胞与B细胞反馈。研究发现，HPK1可与许多接头蛋白结合，如SLP76家族，Gads、HIP-55、GRB2家族，LAT、CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的SAPK/JNK信号途径，从而对TCR通路进行负向调节。抑制HPK1可增强T细胞活性，从而提高抗肿瘤免疫。       2020年8月，清华大学药学院廖学斌课题组与中山大学魏来课题组合作在《Cancer Cell》杂志上发表了题为《Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies》研究论文。该研究发现HPK1-NFκB-Blimp1信号轴介导T细胞功能障碍。MAP4K1的高表达（编码HPK1）与T细胞衰竭的增加和某些癌症类型患者的较差生存有关。在MAP4K1敲除小鼠中，肿瘤的生长比野生型小鼠慢，并且浸润性T细胞的衰竭程度降低，活性和增殖性更高。       进一步研究发现，针对嵌合体（PROTAC）介导的HPK1的遗传耗竭，药理学抑制或蛋白水解，可在血液和实体瘤的各种临床前小鼠模型中提高基于CAR-T细胞的免疫疗法的功效。这证实HPK1有潜力成为T细胞免疫疗法药物研发的靶点。       据药渡数据库，目前全球已有多款HPK1抑制剂进入临床试验阶段，最快已进入2期临床。整体来看，在研HPK1抑制剂主要是小分子化药，多被开发用于治疗实体瘤。       具体品种来看，CFI-402411是一种口服HPK1激酶抑制剂，已公布的CFI-402411单药或与PD-1抑制剂pembrolizumab联合治疗晚期实体肿瘤的早期临床数据显示：CFI-40241的安全性可控，暴露量随剂量成比例增加。在31例疗效可评估的患者中，2例达到PR（目标病灶分别缩小了36%和81%），9例达到SD。       NDI-101150是Nimbus Therapeutics开发的一款口服小分子HPK1抑制剂，用于治疗实体瘤。2019年7月，Nimbus Therapeutics与BMS达成合作协议，共同开发NDI-101150。       研究显示，NDI-101150在体外和体内模型中均显示出对T细胞特异性激酶和MAP4K家族激酶有很高的选择性抑制作用。NDI-101150可增强激活T细胞产生IL-2，降低PGE2介导的T细胞活化的免疫抑制。在小鼠肿瘤模型中，无论是单一治疗还是联合抗CTLA4，口服NDI-101150均能显著抑制肿瘤生长。       我国药企如宇繁生物、百济神州、信诺维、阿诺生物等也积极布局HPK1靶点，其中百济神州研发BGB-15025是一款小分子HPK1抑制剂，临床前研究显示其与替雷利珠单抗具有联合活性，并且具有广阔的治疗窗口。       总结       作为肿瘤免疫治疗新靶点，HPK1整体进展较慢。目前，HPK1抑制剂已在多项研究中证实具有抗肿瘤潜力，而且HPK1抑制剂通过免疫激活作用，具备将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"的能力，有望与其他免疫疗法如PD-1单抗联用提高免疫治疗的应答率和有效率。而且，除了小分子HPK1抑制剂，已有企业/机构基于PROTAC技术开发出HPK1降解剂。期待随着研究人员的不懈努力，HPK1靶点可以早日迎来重磅进展。       智药研习社近期直播报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~