22页《自然·综述》讲透自闭症与胃肠道的关系

2023-12-29

微生物疗法临床研究

12月29日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：自闭症，肠脑轴，减肥，阿尔茨海默病，神经损伤修复，幽门螺杆菌，糖尿病，阿司匹林。 Nature子刊：自闭症谱系障碍和胃肠道的关联（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 胃肠道问题与自闭症谱系障碍（ASDs）核心症状和精神问题、易怒、僵硬强迫和攻击行为等中枢介导合并症严重程度增加有关，也是ASD最常见的合并症，特别是便秘、腹泻和腹痛；② 临床前和临床研究表明，肠道菌群及其代谢物、肠道神经递质或调节剂等肠道因素在ASD中有潜在重要性；③ 影响中枢和肠道神经系统发育和功能的遗传及环境风险因素可能是ASD合并胃肠道问题的发病机制和致病因素；④ 肠道菌群或其代谢物调节是ASD潜在治疗靶点。【主编评语】自闭症谱系障碍（ASDs）被认为是一种中枢神经发育障碍，通过社交互动、沟通和重复行为障碍来诊断。近期发表于Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的一篇综述概述了现有的和新出现的临床和临床前证据，这些证据强调肠道是ASD患者的一种新的机制和潜在的治疗靶点。（@注册营养师陈彬林）【原文信息】 Autism spectrum disorders and the gastrointestinal tract: insights into mechanisms and clinical relevance 2023-12-19, doi: 10.1038/s41575-023-00857-1 拟杆菌过多或参与自闭症的发生 NPJ Biofilms and Microbiomes——[9.2] ① 纳入以色列96名自闭症谱系障碍（ASD）患者和42名神经正常的对照，分析肠道微生物组；② ASD患者和对照的肠道微生物组具有显著差异，ASD患者微生物组的α和β多样性显著增加，且拟杆菌门和拟杆菌属的丰度在ASD患者中显著增加；③ 新生小鼠补充脆弱拟杆菌，雄性小鼠表现出社会行为功能障碍、重复行为增加和前额叶皮层基因表达失调，而雌性小鼠没有表现出行为缺陷；④ 过多的拟杆菌，特别是在生命早期，可能会对ASD患者的行为产生影响。【主编评语】自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育疾病，其定义为社交交流减少和重复或刻板行为的存在。最近的证据表明，肠-脑轴通常在神经发育有重要作用，或在ASD中发挥作用。NPJ Biofilms and Microbiomes近期发表的文章，发现ASD患者的肠道微生物组发生显著变化，且出现拟杆菌门和拟杆菌属丰度增加，且拟杆菌或参与ASD患者社会行为的变化。（@章台柳）【原文信息】 Bacteroides is increased in an autism cohort and induces autism-relevant behavioral changes in mice in a sex-dependent manner 2023-12-18, doi: 10.1038/s41522-023-00469-2 国内团队：脊柱神经损伤修复依赖于肠道菌群 NPJ Biofilms and Microbiomes——[9.2] ① 招募 59 名脊髓损伤 (SCI) 患者和 27 名健康对照受试者，使用 16 S rDNA 测序和气相色谱-质谱法分析肠道微生物和短链脂肪酸 (SCFA)；② 观察到放线菌丰度增加，厚壁菌门丰度减少，与健康对照相比，SCI 患者中产生 SCFA 的菌属，如粪杆菌属、巨单胞菌属和无花杆菌属显著下调；③ SCFA 补充剂显著改善 SCI 小鼠运动恢复，增强神经元存活，促进轴突形成；④ 微生物测序和代谢组学分析表明，SCI 患者的某些 SCFA 和相关菌株的水平低于健康对照。【主编评语】脊髓损伤（SCI）是一种严重的破坏性疾病，通常导致严重的神经损伤，严重影响患者的生命和生存负担，然而疾病相关临床干预手段有限。近年来研究显示肠道菌群可以通过菌群-肠道-脑轴影响中枢神经系统，为SCI的研究和潜在治疗提供了新的方向。然而，目前对于肠道菌群通过肠脑轴影响损伤神经修复的机制尚不明确。近期国内首都医科大学及北京脑重大疾病研究院于艳和李建军团队在NPJ Biofilms and Microbiomes上发表了一篇最新研究成果，通过临床队列和小鼠模型的研究发现，肠道菌群可能通过影响短链脂肪酸途径影响SCI患者神经修复的过程。该研究为SCI诱导的肠道菌群失调的机制提供了新的见解，为临床干预SCI患者神经修复提供了新的思路。（@Zhonghua）【原文信息】 Spinal cord injury-induced gut dysbiosis influences neurological recovery partly through short-chain fatty acids 2023-12-14, doi: 10.1038/s41522-023-00466-5 从蛋白翻译水平，探究抗生素处理APPPS1-21导致Aβ清除的性别差异 Molecular Neurodegeneration——[15.1] ① 抗生素（ABX）处理导致雄性APPPS1-21-CD11br的Aβ水平降低，而雌鼠无显著变化；② 雄鼠中鉴定出参与线粒体功能障碍和钙信号传导改变的小胶质细胞/巨噬细胞多肽（与Aβ诱导的氧化应激有关），而雌鼠中新合成的核糖体蛋白下调；③ 雄鼠中参与FcγR介导吞噬作用的新合成多肽增加，而雌鼠中与小胶质细胞激活相关肌动蛋白的新合成肽增加；④ ABX导致表观遗传学图谱的重塑，导致代谢转变，以性别特异性的方式调节免疫反应和淀粉样蛋白清除。【主编评语】小胶质细胞，即大脑中的巨噬细胞，进行免疫监测并参与病理过程，维持体内平衡所需的表型变化。在之前的研究中，发现抗生素诱导的APPPS1-21小鼠肠道微生物组的扰动，导致Aβ淀粉样变性的显著减弱，并改变了雄性小鼠特有的小胶质细胞表型。Molecular Neurodegeneration近期发表的文章，首次揭示了接受ABX治疗的aβ淀粉样变性小鼠模型中小胶质细胞/巨噬细胞翻译状态。ABX介导的变化导致小胶质细胞表型的代谢重编程，以性别特异性的方式调节免疫反应和淀粉样蛋白清除。（@章台柳）【原文信息】 Translational profiling identifies sex-specific metabolic and epigenetic reprogramming of cortical microglia/macrophages in APPPS1-21 mice with an antibiotic-perturbed-microbiome 2023-12-16, doi: 10.1186/s13024-023-00668-7 临床上明显的幽门螺杆菌感染增加阿尔茨海默病发病风险 Alzheimer's and Dementia——[14] ① 收集英国UK CPRD人群队列中所有年龄≥50岁（1988–2017）的无痴呆症受试者，使用巢式病例对照方法，将每一个新出现的痴呆症（AD）病例与40个对照进行匹配；② 在4262092名无痴呆的受试者中，在平均11年的随访后，40455人出现AD；③ 临床上明显的幽门螺杆菌感染（CAHPI）与AD风险增加相关（OR 1.11），沙门氏菌病与AD风险无关（OR 1.03）；④ 在年龄≥50岁的受试者中，CAHPI与AD风险增加11%相关；⑤ CAHPI确诊10年后，AD风险增加达到24%的峰值。【主编评语】 Alzheimer's and Dementia近期发表的文章，发现临床上明显的幽门螺杆菌感染与痴呆症风险增加相关。（@章台柳）【原文信息】 Clinically apparent Helicobacter pylori infection and the risk of incident Alzheimer's disease: A population-based nested case-control study 2023-12-13, doi: 10.1002/alz.13561 湖南大学：双靶向石墨级联纳米酶可“抗幽”？ Small——[13.3] ① 设计出一种双靶向石墨级联纳米酶（PtCo@G@H2A），其通过血红素可直接靶向Hp的受体蛋白，还可响应酸性环境引起电荷反转（L-精氨酸质子化）捕获Hp，达到高效双向靶向效果；② 与依赖血红素的单目标策略相比，双目标策略可大大提高Hp目标率（提升850%）；③ 在肠液NaHCO3浓度下，PtCo@G@H2A的表面电位可以迅速恢复，避免副作用；④ PtCo@G@H2A具有pH响应氧化酶样活性，可在胃酸环境中通过级联催化反应高效产生ROS和NO，实现对Hp的选择性治疗。【主编评语】幽门螺杆菌是多种胃疾病的主要致病因子，然而，幽门螺杆菌的治疗受到胃酸和胃蛋白酶破坏靶向药物的挑战。近日，湖南大学陈卓及团队在Small发表最新研究，设计出一种双靶向级联催化纳米酶（PtCo@G@H2A）可以在pH响应中产生ROS和NO，用于治疗幽门螺杆菌，性能较好，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Dual-Targeted Graphitic Cascade Nanozymes for Recognition and Treatment of Helicobacter pylori 2023-11-22, doi: 10.1002/smll.202306155 宏蛋白质组学可表征幽门螺杆菌感染患者肠菌和宿主功能扰动 Gut Microbes——[12.2] ① 对10名幽门螺杆菌感染患者在接受四联疗法前（T0）和10天之后（T1）以及停止治疗后30天（T2）的粪便宏蛋白质组进行表征；② T1时微生物与宿主蛋白间的丰度比与T0和T2时相反，肽数量明显更少，β多样性更低，克雷伯菌属等几种病原体增加；③ 治疗重塑引起菌群特异性蛋白质功能发生变异，多种代谢酶与代谢途径发生变化，参与抗生素耐药性和炎症的微生物蛋白在治疗后更丰富；④ 在炎症和幽门螺杆菌介导的致癌作用中起已知作用的宿主蛋白减少。【主编评语】鉴于微生物动态与人类健康间的紧密联系，治疗干预对人类肠道微生物群的影响是一个最受关注的临床问题。目前关于抗菌疗法对GM功能和生化途径的影响却很少被研究。近日，意大利萨萨里大学研究人员在Gut Microbes发表最新研究，表征了幽门螺杆菌感染患者治疗前后粪便宏蛋白质组特征，结果显示蛋白质组学可用来监测药物诱导的转基因和宿主功能重塑，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Metaproteomic assessment of gut microbial and host functional perturbations in Helicobacter pylori-infected patients subjected to an antimicrobial protocol 2023-12-08, doi: 10.1080/19490976.2023.2291170 仝小林+朱怀球：菌群+多组学，系统阐释2型糖尿病中医证候 Diabetes——[7.7] ① 该研究收集了来自T2DM患者和健康对照的粪便、血液和尿液样本，测定了肠道菌群的物种组成和代谢物，并结合了宿主转录组、代谢组、细胞因子和临床表型数据；② 研究团队运用机器学习方法，明确了中医证候中的粪便性状（便粘臭/便干结）用于T2DM患者分层的科学性和微观依据；③ 作者探索了T2DM不同粪便性状背后的多组学系统特征，筛选并验证了关键菌属Blautia在T2DM精准干预中的临床意义，揭示了Blautia可以作为T2DM干预的潜在菌群靶点。【主编评语】中国中医科学院仝小林、北京大学朱怀球与团队近期在Diabetes发表研究，基于2型糖尿病（T2DM）队列的多组学数据，强调了粪便性状在疾病患者分层中的重要性，系统地阐明了不同粪便性状的患者的多组学特征，体现了Blautia干预T2DM的临床应用前景，可望推动T2DM微生物精准治疗的发展。同时，本研究也从微生物组学和多组学的角度，体现了中医证候作为一个重要指标来反应机体整体状态并用于疾病分类诊治的科学意义。（@刘永鑫-农科院-宏基因组）【原文信息】 Multi-omics analyses with stool-type stratification in patient cohorts and Blautia identification as a potential bacterial modulator in T2DM 2023-12-11, doi: 10.2337/db23-0447 Lancet子刊：阿司匹林再立新功，可降低糖尿病风险？ The Lancet Diabetes and Endocrinology——[44.5] ① 纳入16209名参与者，其中8086名随机分配到服用阿司匹林组（每日100毫克），8123名随机分配到安慰剂组；② 在平均4.7年的随访期间，共记录出现995例2型糖尿病病例，阿司匹林组459例，安慰剂组536例；③ 与安慰剂相比，阿司匹林组发生糖尿病的风险降低15%；④ 对空腹血糖水平分析发现，与安慰剂相比，阿司匹林组第5年空腹血糖浓度增加速度较慢；⑤ 与安慰剂相比，阿司匹林组发生大出血风险增加44%（如严重消化道出血、颅内出血和其他部位出血）。【主编评语】随着生活和饮食习惯改变，糖尿病已经成为影响人类健康的第三大因素。在中国，成年人有超过1.14亿糖尿病患者，占全世界糖尿病患者四分之一。然而，尚不清楚阿司匹林对2型糖尿病的影响。近日，澳大利亚莫纳什大学研究人员在The Lancet Diabetes and Endocrinology发表最新研究，发现阿司匹林治疗可降低2型糖尿病风险，减缓空腹血糖浓度的增加，每天服用低剂量的阿司匹林，与糖尿病的风险降低15%相关，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Daily low-dose aspirin and incident type 2 diabetes in community-dwelling healthy older adults: a post-hoc analysis of efficacy and safety in the ASPREE randomised placebo-controlled trial 2023-12-21, doi: 10.1016/S2213-8587(23)00327-3 Cell子刊：GLP-1受体激动剂减重的代谢益处源自大脑？ Cell Metabolism——[29] ① 构建小鼠脓毒症模型，发现胰高血糖素样肽-1受体激动剂胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗可抑制多个Toll样受体（TLR）激动剂诱导的血浆TNF-α产生；② 其作用并非由造血或内皮GLP-1R介导，而是需要中枢神经GLP-1R参与；③ 在多微生物败血症的盲肠浆液模型中，GLP-1RA同样需要神经元GLP-1R来减轻与败血症相关的有害反应（如体温较低、全身炎症和肺损伤）；④ 机制上，GLP-1R激活通过α1-肾上腺素能受体、δ-阿片受体和κ-阿片受体信号通路导致TNF-α减少。【主编评语】以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），通过模拟肠道激素GLP-1，调节血糖水平和食欲，从而用于治疗2型糖尿病和肥胖症。近日，加拿大卢西奈山卫生系统研究人员在Cell metabolism发表最新研究，描绘了GLP-1RA通过中枢神经系统介导免疫调节作用，而需要外周免疫细胞的直接参与。即中枢GLP-1R参与会引发肾上腺能和阿片作用的神经递质传递，间接抑制TLR诱导的外周细胞因子产生，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation 2023-12-18, doi: 10.1016/j.cmet.2023.11.009 感谢本期日报的创作者：orchid，章台柳，白蓝木，岳晨博，Jadon，刘永鑫-农科院-宏基因组，九卿臣点击阅读过去10天的日报： 12-28 | 65分综述详解：母亲菌群如何影响孩子免疫发育？ 12-27 | Cell子刊揭秘：肠道衰老，源头在哪？ 12-26 | 《自然·综述》年度回顾：炎症性肠病疗法的新进展 12-25 | 口腔健康莫忽视！12页综述解析牙周炎与癌症的复杂关系 12-24 | 发酵食品如何促进胃肠健康？65分综述一文读懂 12-23 | 肠脑轴前沿：10文一览肠道与脑健康的紧密关系 12-22 | 《自然·综述》领衔，10文聚焦微生态干预 12-21 | 今日Nature：线粒体如何影响肠道脂代谢？ 12-20 | Nature重磅：从微生物暗物质中挖掘40万个新基因家族 12-19 | 周文/贺艳娟/贾伟/陈翔Cell子刊：从肠菌入手，改善多发性骨髓瘤治疗