临床迸发在即|重庆精准生物技术梳理

2022-10-07

免疫疗法细胞疗法基因疗法抗体合作

重庆精准生物技术有限公司（以下简称重庆精准）成立于2016年元月，系精准医学知名科学家钱程教授为核心的技术团队与智飞生物旗下的智睿投资联合创建的高新技术企业，目前正在推进CAR-T/NK系列细胞药物临床应用。近年来，重庆精准对于CAR-T/NK等新星技术进行了多方面布局，临床申报也逐步展开，截止发稿总共已经发起了6项临床申请，5项获得默示许可，其中CD70-CAR-T，CEA-CAR-T CEA-CAR-T等申报进度已经在国内领先。本文将从CDE官网，clinicaltrials.gov，以及专利布局方面就技术和管线等多个角度对该企业进行简单梳理。如何卷赢CD19？CD19作为高内卷，高同质化的CAR-T靶点，想要卷赢其他CD19-CAR-T当然需要具备一定特点。先从pCAR-19B（PB07）来看，pCAR-19B采用的Precision CAR采用了人源化改造设计，从其中专利来看，由于识别CD19抗原的CAR在应用时不能够稳定表达于T淋巴细胞尤其是病人来源的T淋巴细胞，转染后随着培养时间的延长T细胞表面的CAR表达显著降低。CD19抗原的单链抗体(scFv)是由鼠源抗人CD19单克隆抗体FMC63改造而来。采用人源化程度越高的scFV可以有效地降低CAR的免疫原性，增强CAR-T在体内的持续和安全性。另外一方面，在2022ASCO上，重庆精准发布了MC-1-50的临床前研究摘要。MC-1-50是基于PrimeCAR平台开发的一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法。临床前的研究显示，该候选产品较常规制备方案生产的产品显示出更高的疗效，更低的毒副作用，和更持久的体内保护效能。基于MC-1-50的优异临床研究成果，重庆精准入选了ASCO大会的Clinical Science Symposium板块。此外，PrimeCAR平台还应用于该公司的多靶点管线D-2-27，尽管目前尚未确定为具体靶点，但从重庆精准CD19的多靶点专利布局来看可以进行粗略推断。该公司目前具有两款CD19相关多靶点专利，CD19/CD22和CD19/CD123，考虑到CD123-CAR-T（PBC016）CD123-CAR-T（PBC016）申报适应症主要针对AML，且双靶点似乎尚未进入临床。而D-2-27的适应症则采用了B细胞淋巴瘤；B细胞白血病，与官网描述相符，此外CD19/CD22（PBC019）目前已经进入临床I/II期，这里推测D-2-27为CD19/CD22双靶点CAR-T。而CD19/CD22可以同时识别CD19和CD22双靶点，可以避免表达CD19肿瘤对CD19 CART的免疫逃逸，对经CD19 CART CD19 CART治疗后复发但CD19为阴性的患者也可以起到治疗作用。CD70靶点争锋：PBC041和C-4-29（PB04）从clinicaltrials.gov和该公司官网发布的消息来看，该公司对于CD70-CAR-T CD70-CAR-T的布局属于是国内首个申请临床并获得默示许可的靶点。而国外的主要竞争对手显然是Allogene Therapeutics的ALLO-316，CRISPR Therapeutics的CTX130。从靶点来看，CD70是2型跨膜糖蛋白，是肿瘤坏死因子(TNF)配体家族的成员。因为它在大多数白血病母细胞上表达，而在正常骨髓样品中很少或没有表达，所以它是CAR T细胞治疗AML（急性髓系白血病）的一个有希望的靶点。此外，该靶点不仅在液体瘤中具有治疗潜力，在肾细胞癌细胞（RCC）等实体瘤中也呈现出高表达，因此可以跨越实体瘤和液体瘤进行治疗。图片来源：doi: 10.1182/blood.2020008221与Allogene和CRISPR相比，重庆精准在开发了CD70单一靶点的CAR-T PBC041之外，还开发了同时靶向BCMA/CD70的C-4-29（PB04）CD70的C-4-29（PB04）。国内首款CEA-CAR-T申报临床：C-13-60C-13-60细胞制剂是靶向CEA的CAR-T细胞注射液，用于治疗≥18周岁CEA阳性晚期恶性实体肿瘤 CEA阳性晚期恶性实体肿瘤患者，其临床试验申请已于2022年9月22日获得国家药品监督管理局药品审评中心的受理。从实体瘤治疗方面来看，CEA-CAR-T对于破坏肿瘤物理微环境具有高压递送增加渗透性和抗肿瘤活性的优势。在钱程教授团队发布的临床数据显示，在关于人源化scFv BW431/26靶向 CEA的CAR-T临床中，共有10名复发和难治性转移的CRC患者参与临床，其中7名患者在用CEA CAR-T细胞治疗后稳定了疾病，2名患者稳定病情超过30周，所有患者中都没有明显的CAR相关毒性，在接受高剂量CAR-T细胞的患者中仅观察到轻微的CRS。ResCAR：如何解决肿瘤免疫微环境？尽管目前重庆精准生物尚未披露ResCAR相关临床前研究和报告，但从国内外申请的专利方面可以小小地管中窥豹。其中一项专利为一种逆转肿瘤微环境的SIRPγ融合蛋白，其与靶向PSCA的CAR结构a构成一种含有该融合蛋白的免疫细胞，该融合蛋白与CEA、CD19、PSCA、BCMA等不同靶点的不同CAR结构结合成肿瘤免疫抑制抵抗型CAR或联合使用；破除肿瘤组织中抑制性信号对免疫细胞功能的影响，实现了CAR-T治疗有效性，同时能够保证一定的安全性，其中含有融合蛋白的免疫细胞与不含有融合蛋白的免疫细胞相比较，含有融合蛋白的免疫细胞的体内存续时间会更长并且安全性更高。UCAR-T/NK通用型CAR-T是未来CAR-T发展的趋势，但同时通用现货型CAR-T的持久力不足也常常为人诟病。一方面，具有免疫活性的供体的T淋巴细胞在进入受体病人体内并增殖到一定程度后，将受体病人的正常细胞或组织误认为靶标进行攻击从而产生移植物抗宿主反应(GVHD)，另一方面，作为异体细胞受体体内的正常免疫系统也可能会对其进行清除产生宿主抗移植物反应(HVGR)从而影响治疗效果。针对HVGR临床上主要在治疗前应用免疫抑制类药物抑制受体免疫系统活性，但是在过继细胞治疗时免疫抑制类药物会影响回输细胞的疗效；针对GVHD医学上主要通过HLA配型来进行预防，但是HLA配型成功概率低耗时长而且费用高昂。为了解决这一问题，重庆精准利用Cas9技术同时敲除了基因TRAC，B2M和CIITA或TRAC、HLA-A和CIITA基因，使得TCR和MHC一、二类分子(主要组织相容性复合体)功能全部失活，获得的通用型CAR-T安全性高，另一方面考虑到体内NK细胞通过MHCI来识别“自体和非自体”并对识别的“非自体”进行攻击，导致病人的NK细胞会识别通用型CAR-T并对其清除，这样该通用型CAR-T在病人体内存活时间短效果差，所以该公司进行了改进：同时表达HLA-E或HLA-F可以与NK细胞表面的分子识别，让NK细胞认为该细胞为“自体”细胞不进行攻击。总结总的来看，重庆精准在CAR-T/NK的生产制造，改进策略等方面都提供了良好的专利保护，其临床进度具有一定领先优势。此外，从商业合作角度来看，对于细胞基因治疗（特别是CAR-T），产能可能是一个重要的限制，尽管目前该公司已经具有1.8万平方米的IND和NDA技术平台，从其官网商业开发合作一栏来看，与CDMO公司合作扩大产能可能是解决手段之一。参考来源：Zhang C, Wang Z, Yang Z, Wang M, Li S, Li Y, Zhang R, Xiong Z, Wei Z, Shen J, Luo Y, Zhang Q, Liu L, Qin H, Liu W, Wu F, Chen W, Pan F, Zhang X, Bie P, Liang H, Pecher G, Qian C. Phase I Escalating-Dose Trial of CAR-T Therapy Targeting CEA+ Metastatic Colorectal Cancers. Mol Ther. 2017 May 3;25(5):1248-1258. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.03.010. Epub 2017 Mar 31. PMID: 28366766; PMCID: PMC5417843.Sauer T, Parikh K, Sharma S, Omer B, Sedloev D, Chen Q, Angenendt L, Schliemann C, Schmitt M, Müller-Tidow C, Gottschalk S, Rooney CM. CD70-specific CAR T cells have potent activity against acute myeloid leukemia without HSC toxicity. Blood. 2021 Jul 29;138(4):318-330. doi: 10.1182/blood.2020008221. PMID: 34323938; PMCID: PMC8323977.重庆精准官网及相关专利