Allogene Therapeutics, Inc.

关注ATLATL订阅号，获取更多成员动态 截止2025年下半年，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已从一种革命性的概念演变为肿瘤治疗，特别是血液系统恶性肿瘤治疗的核心支柱。全球研发管线持续爆炸性增长，在研项目已超过1700个。但其作为一种颠覆性治疗模式的潜力已毋庸置疑，并将在未来持续重塑肿瘤乃至更多重大疾病的治疗格局。 当前行业发展呈现出四大核心趋势：第一，在CD19和BCMA等经典靶点上持续深耕，开发用于新适应症或优化安全性与持久性的迭代产品；第二，血液肿瘤领域靶点日益多元化，旨在克服耐药和复发难题；第三，向实体瘤领域的拓展成为研发焦点，尽管挑战重重，但以Claudin 18.2、GPC3等为代表的新靶点已展现出初步潜力；第四，以“现货型”异体CAR-T和多靶点CAR-T为代表的下一代技术平台正从早期临床走向成熟，预示着细胞治疗未来将更易获得、成本更低且可能更有效。 图1：细胞与基因治疗发展史（来源：和元生物招股书）引言：CAR-T疗法在2025年的研发现状 CAR-T细胞疗法通过基因工程改造患者或捐赠者的T细胞，使其能够特异性识别并攻击肿瘤细胞，已在B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的治疗中取得了历史性成功。自首款产品获批以来，该领域经历了飞速发展。截至2025年初，全球已有数款CAR-T药物获批上市全球在研管线靶点数量庞大，其中超过1000款已进入临床或申报临床阶段 显示出该领域极高的研发热度和激烈的市场竞争 。 图:2：细胞与基因治疗（来源：中国银河证券研究院） 尽管成就斐然，自体CAR-T疗法仍面临生产周期长、成本高昂、部分患者无法获得高质量T细胞等局限性。因此，当前及未来的研发重点正围绕以下战略方向展开： 1. 从自体到异体：开发“现货型”（off-the-shelf）产品，以实现标准化、规模化生产。 2. 从血液瘤到实体瘤：攻克实体瘤治疗中的靶点选择、细胞浸润和肿瘤微环境抑制等关键障碍。 3. 从单靶点到多靶点：设计双特异性或多特异性CAR结构，以应对肿瘤抗原异质性和抗原逃逸问题。 4. 拓展至非肿瘤领域：探索CAR-T在自身免疫性疾病等领域的治疗潜力 。 图3：国内CGT适应症热力图（来源：药融云数据库） 图4：CAR-T靶点分布图（来源：医药魔方）第一部分：血液肿瘤CAR-T疗法管线与靶点分析 血液肿瘤是CAR-T疗法取得突破性成功的“摇篮”，其靶点研究也最为成熟。当前，该领域的研发呈现出“经典靶点持续迭代”与“新靶点不断涌现”并存的格局。1.1 “经典”靶点：CD19与BCMA的持续深耕 CD19：作为B细胞表面广泛表达的抗原，CD19是CAR-T疗法中最成功和研究最深入的靶点。以Novartis的Kymriah (Tisagenlecleucel) 和Gilead/Kite的Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel) 为代表的已上市产品，为复发/难治性B细胞淋巴瘤和白血病患者提供了前所未有的治疗选择 。截至2025年，针对CD19的研发远未停止，主要集中在： 拓展适应症：向更前线治疗、不同亚型的淋巴瘤及自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）拓展 。 优化产品：开发具有更佳安全性（降低严重细胞因子释放综合征CRS和神经毒性ICANS的发生率）和更长持久性的新一代CD19 CAR-T产品。 异体化平台：多家公司正在开发靶向CD19的“现货型”CAR-T，如Allogene的ALLO-501和Precision BioSciences的PBCAR19B，旨在解决自体产品的可及性问题 。 BCMA (B细胞成熟抗原): BCMA是治疗多发性骨髓瘤（MM）的明星靶点。BMS/bluebird bio的Abecma (Idecabtagene vicleucel) 和Janssen/Legend Biotech的Carvykti (Ciltacabtagene autoleucel) 已在全球多个国家获批，并展现出极高的缓解率 。BCMA靶点的研发热度持续不减，全球有大量在研管线。研发方向包括： 人源化设计：采用全人源的抗体序列以降低免疫原性并可能提高持久性。 异体化探索：Allogene公司的ALLO-715是全球首个进入临床的异体BCMA CAR-T产品，其早期数据显示良好的耐受性和初步疗效，为“现货型”治疗MM提供了概念验证 。 联合与多靶点策略：为应对BCMA靶向治疗后的复发，研究者正积极探索BCMA与其他靶点（如GPRC5D）的双靶点CAR-T疗法 。1.2 新兴血液肿瘤靶点：超越CD19与BCMA的探索 为了克服因抗原丢失或下调导致的耐药，学术界和工业界正积极开发针对新靶点的CAR-T疗法。 B细胞恶性肿瘤新靶点： CD20：另一个经典的B细胞标志物，其表达在某些CD19阴性复发病例中仍然存在。开发靶向CD20的CAR-T或CD19/CD20双靶点CAR-T是应对CD19逃逸的重要策略 。例如，科济药业（CARsgen Therapeutics）的管线中就包含CD19/CD20双靶点产品 。 CD22：在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中高度表达，是CD19靶向治疗失败后的一个关键备选靶点。双靶点CD19/CD22 CAR-T在临床研究中也显示出巨大潜力 。 ROR1：在多种血液肿瘤和实体瘤中表达，为治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）提供了新选择 。 多发性骨髓瘤新靶点： GPRC5D: G蛋白偶联受体C类5组D成员，在MM细胞上高度特异性表达，但在正常组织中表达有限，使其成为一个极具吸引力的安全靶点。针对GPRC5D的CAR-T在BCMA治疗失败的患者中展现了令人鼓舞的活性 。 SLAMF7: 在MM细胞上同样高表达，已有靶向该靶点的单抗药物（Elotuzumab）。开发SLAMF7 CAR-T为MM治疗提供了另一条途径 。 CD38: 是MM细胞上的成熟靶点，但也在其他免疫细胞上表达，可能带来血液学毒性挑战。双靶点BCMA/CD38 CAR-T被认为可能通过协同作用增强抗肿瘤效果 。 急性髓系白血病（AML）与T细胞恶性肿瘤靶点： AML: 这是一个极具挑战的领域，靶点选择困难。目前探索中的靶点包括CD123、CD33和FLT3，但这些靶点在正常造血干/祖细胞上也有表达，可能导致严重的骨髓抑制 。 T细胞恶性肿瘤: 治疗此类疾病的最大挑战是CAR-T细胞之间的“自相残杀”（Fratricide），因为肿瘤T细胞和CAR-T细胞可能表达相同的表面抗原。研究者正在探索CD7、CD5和TRBC1（T细胞受体β链恒定区1）等靶点，并通过基因编辑等技术敲除CAR-T自身的相应靶点来避免自残 。第二部分：实体瘤CAR-T疗法管线与靶点突破 将CAR-T疗法的成功复制到实体瘤领域是当前细胞治疗面临的最大挑战和机遇。截至2025年，虽然尚无CAR-T产品获批用于实体瘤，但临床前和早期临床研究已在多个新靶点上取得了重要进展。2.1 实体瘤治疗的挑战 实体瘤的复杂性给CAR-T疗法带来了多重障碍： 靶抗原异质性: 肿瘤内部和不同患者间的抗原表达水平不一，容易导致抗原逃逸。 靶点特异性差: 许多肿瘤相关抗原（TAA）在正常组织中也有低水平表达，可能引发严重的“脱靶”（on-target, off-tumor）毒性。 CAR-T细胞归巢与浸润困难: 实体瘤致密的物理屏障和异常的血管系统阻碍CAR-T细胞到达肿瘤核心。 免疫抑制性肿瘤微环境（TME）: TME中富含抑制性细胞（如Treg、MDSC）和免疫抑制分子（如PD-L1、TGF-β），会削弱CAR-T细胞的功能。2.2 主要在研实体瘤靶点概览 针对上述挑战，全球研究者正在评估大量新型实体瘤靶点。 胃肠道肿瘤: Claudin 18.2 (CLDN18.2): 是一种紧密连接蛋白，在正常情况下仅限于胃黏膜细胞，但在胃癌、胰腺癌等肿瘤中异常高表达，使其成为一个高度特异性和极具潜力的靶点。科济药业的CT041是全球范围内在该靶点上进展最快的CAR-T候选药物之一，其早期临床数据展示了令人振奋的疗效 。 癌胚抗原(CEA): 是结直肠癌等多种腺癌的经典标志物，针对CEA的CAR-T研究已有多年历史 。 肝细胞癌: GPC3 (Glypican-3): 是一种在胎儿肝脏中表达但在成人正常组织中几乎不表达的蛋白，而在大多数肝细胞癌中重新高表达，具有很高的肿瘤特异性。科济药业的CT011等候选药物正在进行临床评估 。 神经系统肿瘤: EGFRvIII: 是表皮生长因子受体（EGFR）的一种肿瘤特异性突变体，主要在胶质母细胞瘤（GBM）中表达，是理想的肿瘤新生抗原靶点 。 IL13Rα2: 在大多数GBM中过表达，而在正常脑组织中表达极低，也是一个重要的脑肿瘤靶点 。 GD2: 是一种神经节苷脂，在神经母细胞瘤、黑色素瘤等神经外胚层来源的肿瘤中高表达 。 其他广谱性实体瘤靶点: Mesothelin (MSLN): 在间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌和部分肺癌中高表达，是实体瘤领域研究最广泛的靶点之一 。 HER2: 虽然是乳腺癌和胃癌的知名靶点，但将其用于CAR-T治疗需谨慎控制，以避免对表达HER2的正常心肌等组织造成毒性 。 MUC1: 在多种上皮来源的癌症中异常糖基化并过表达，是一个具有广谱抗癌潜力的靶点 。第三部分：下一代CAR-T技术平台的演进 除了靶点创新，技术平台的迭代也是推动CAR-T领域发展的核心动力。3.1 “现货型”异体CAR-T疗法 异体CAR-T旨在利用健康捐赠者的T细胞进行批量生产，实现“即取即用”，从而克服自体产品的个性化制造瓶颈。核心技术是利用 基因编辑工具（如CRISPR/Cas9, TALEN） 敲除T细胞受体（TCR）以防止移植物抗宿主病（GvHD），并可能敲除HLA分子以逃避宿主免疫系统的排斥。 截至2025年，多家公司已在该领域取得显著进展： Allogene Therapeutics: 其管线包括靶向CD19的ALLO-501/501A和靶向BCMA的ALLO-715，临床数据显示了与自体CAR-T相当的早期缓解率，但持久性仍是关注重点 。 Cellectis: 作为TALEN基因编辑技术的先驱，其UCART系列产品（如UCART19, UCART22, UCART123）是异体CAR-T领域的早期探索者 。 Precision BioSciences: 利用其ARCUS基因编辑平台开发了PBCAR系列产品，如靶向CD19的PBCAR0191，其早期临床数据也显示了很高的客观缓解率（ORR） 。 尽管异体CAR-T在安全性上已初步得到验证，未见严重GvHD报告但如何增强其在体内的持久性以实现长期疗效，是该技术走向成熟前必须解决的关键问题。3.2 双特异性与多特异性CAR-T 为应对肿瘤抗原逃逸导致的复发，同时靶向两个或多个抗原的多靶点CAR-T成为研发热点。这种策略通过“逻辑门”设计，可以提高对肿瘤细胞的识别广度和杀伤效率。目前临床开发中的组合包括： CD19/CD20: 针对B细胞恶性肿瘤 。 CD19/CD22: 针对B-ALL 。 BCMA/GPRC5D: 针对多发性骨髓瘤 。 UCART20x22: Cellectis开发的靶向CD20和CD22的双靶点异体CAR-T 。 目前，绝大多数多靶点CAR-T产品仍处于I/II期临床试验阶段，其相对于单靶点产品的优效性尚待更大规模的临床数据验证。3.3 生产制造平台的革新 CAR-T的生产工艺是决定其成本、可及性和产品质量的关键。行业正在从依赖病毒载体（主要是慢病毒和逆转录病毒） 进行基因递送，向更高效、可能更安全的 非病毒载体方法（如转座子系统、mRNA/LNP） 和全自动化封闭式生产系统演进。例如，科济药业等公司已建立包括质粒、病毒载体和CAR-T细胞生产的垂直整合能力，并开发了如“CARcelerate”这样的平台，旨在显著缩短生产周期并提升细胞效力 。这些制造技术的进步将是推动CAR-T疗法成为更广泛应用的标准化治疗手段的基石。结论与未来展望 2025年的CAR-T细胞治疗领域展现出一幅蓬勃发展、多点开花的画卷。以CD19和BCMA为基石的血液肿瘤治疗管线不断深化，而实体瘤的攻坚战已在CLDN18.2、GPC3等多个新靶点上点燃了希望的火花。技术层面，“现货型”异体平台和多靶点策略正在逐步验证其临床价值，制造工艺的革新则为降低成本和扩大应用奠定了基础。 展望未来，CAR-T领域的发展将聚焦于以下4个方向： 攻克实体瘤：通过发现更优靶点、开发“武装型”CAR-T（如分泌细胞因子或PD-1抑制剂）来改造肿瘤微环境，以及与其他疗法（如检查点抑制剂、放化疗）的联合应用，将是未来数年的核心任务。 异体疗法成熟化：随着基因编辑技术的完善和对免疫排斥机制理解的加深，异体CAR-T有望在未来5-10年内成为临床主流，关键的III期临床试验结果将决定其最终市场地位。 应用领域拓展：CAR-T技术在治疗以B细胞功能异常为特征的自身免疫性疾病（如狼疮、多发性硬化症）方面已显示出巨大潜力，这可能为细胞治疗开辟一个全新的、比肩肿瘤治疗的广阔市场 。 图5：CGT的潜在适应症（来源：弗罗斯特沙利文） 监管科学的演进：随着更多产品进入后期开发和上市，监管机构（如FDA和EMA）将持续关注CAR-T疗法的长期安全性，特别是继发性T细胞恶性肿瘤的风险 并出台更完善的指导原则以平衡创新与风险 。 综上所述，CAR-T细胞疗法正处在一个从“尖端科技”向“常规疗法”过渡的关键时期。尽管前路仍有诸多科学、技术和商业化的挑战，但其作为一种颠覆性治疗模式的潜力已毋庸置疑，并将在未来持续重塑肿瘤乃至更多重大疾病的治疗格局。 ---END--- 声明：本文旨在于传递行业发展信息、探究药物研发前沿进展。文章内容仅代表作者观点，不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导。文中内容如有误，欢迎批评指正。 About 关于ATLATL ATLATL飞镖创新中心是全球化的生命科学研发创新平台，在北京、上海、深圳、新加坡、香港等地均设有研发中心。 ATLATL为客户提供覆盖药物活性检测、动物疾病模型构建和药效评估等各阶段的综合研发服务，支持大分子、小分子、核酸药物、基因与细胞治疗、药物递送等关键方向，以及多组学分析、基因编辑、类器官和器官芯片等前沿领域，并为科研人员打造卓越的实验环境和精细化的运营管理。 通过与全球领先企业和研究机构的深入合作，ATLATL在研发资源整合与能力共享上不断创新，以先进的系统化研发模式加速生命科学的工程化进程，使科研成果得以迅速、高效地转化为临床实践，助力全球生命科学创新，造福人类健康。

前沿速递 2025.4.8 作者：Marisa Wexler 摘要：ALLO-329是一种异体、即用性CAR-T细胞疗法，已获FDA快速通道资格认定用于治疗弥漫性硬皮病，其1期临床试验有望于年底完成。 ALLO-329获得快速通道资格  ︾  美国食品药品监督管理局（FDA）已授予细胞疗法ALLO-329快速通道资格认定，用于治疗活动性难治性（对治疗产生抗药性）弥漫性硬皮病，该病也称为弥漫性系统性硬化症（SSc）。 FDA还授予ALLO-329快速通道资格，将其作为另外两种炎症性疾病的潜在治疗方法：肌炎（以肌肉炎症为特征）和狼疮（以攻击人体健康组织的抗体为标志）。 快速通道资格旨在加快开发具有潜力解决严重或危及生命的疾病的未满足医疗需求的新疗法。凭借这些资格认定，ALLO-329的开发商Allogene Therapeutics将在药物研发过程中获得更多优势，例如与FDA进行更频繁的互动。 Allogene研发执行副总裁兼首席医学官Zachary Roberts博士在公司新闻稿中表示：“ALLO-329获得这些适应症批准，凸显了这款新一代同种异体的CAR-T研究产品在重塑自身免疫治疗格局方面的多功能性和变革潜力。” ALLO-329是一种嵌合抗原受体（CAR） T细胞疗法。T细胞是能够杀伤其他类型细胞的免疫细胞。CAR T细胞治疗通过基因工程改造T细胞，使其携带CAR——这种分子武器能引导T细胞攻击携带特定分子标记的其他细胞。ALLO-329使用的CAR靶向CD19和CD70两种蛋白质，它们分别存在于B细胞和T细胞的表面，这两类免疫细胞均参与多种自身免疫性疾病的发生发展。 随时可用的治疗T细胞  ︾  传统上，CAR T细胞疗法的工作原理是：从患者体内采集T细胞，将其送至实验室进行CAR分子改造。在将改造后的细胞输回患者体内之前，患者需要接受淋巴细胞清除治疗，即进行一轮化疗，旨在清除免疫系统后再接受改造细胞。 ALLO-329正在作为一种异体、即用性疗法进行研发，旨在建立可以随时用于治疗所有患者的细胞储备库。Allogene公司表示，该细胞疗法还以最大限度减少淋巴细胞清除的需求作为设计目标。 Roberts说：“凭借我们深厚的专业知识，我们专门针对自身免疫性疾病研发了这款即用性CAR T疗法，既注重可扩展性，又致力于减少或消除淋巴细胞耗竭——这是该患者群体面临的关键障碍。” Allogene公司宣布计划于2025年中启动一项名为RESOLUTION的1期临床试验，旨在评估ALLO-329治疗硬皮病、肌炎和狼疮患者的疗效。该试验将分别测试两种方案：一种使用环磷酰胺单药化疗进行淋巴细胞清除，另一种则不进行淋巴细胞清除。该公司预计在年底前获得这项研究的概念验证数据。 原文链接：https://sclerodermanews.com/news/allo-329-fda-fast-track-designation-diffuse-scleroderma/ 翻译：林安怡 审校：唐云哲 排版：刘   宪 <  往期精彩推荐   > ▲  第十二届硬皮病临床与研究国际协作网会议暨第八届中国硬皮病大会 ▲  疾病科普|硬皮病症状的治疗 硬皮病动画科普视频

体内CAR-T正在升温，最新的临床参与者是中国的沙砾生物。根据clinicaltrials.gov的最新列表，其针对CD19的项目GT801最近已进入临床阶段。   与此同时，Vironexis正在推进第二个基因治疗项目进入人体研究；VNX-202刺激体内产生针对HER2的T细胞接合剂TCE。Incyte正在推进传统的TCE，即抗CD70项目INCA036873，而Radiopharm Theranostics则逆ADC趋势而行，推出了B7-H3放射性偶联物。 体内CAR-T   对体CAR-T的兴趣已经积累了一段时间，但今年随着阿斯利康、艾伯维和最近的吉利德分别收购EsoBiotec、Capstan和Interius而达到高潮。这里最新的新参与者是沙砾，其GT801通过脂质纳米颗粒递送，而不是其他一些临床阶段参与者采用的慢病毒载体方法。现在的问题是脂质纳米颗粒递送是否会改变疗效和/或安全性。鉴于这些资产处于早期阶段，这可能需要时间来证明。   Oncopipelines列出了10种处于临床试验阶段的体内CAR-T，包括来自传奇生物和Starna Therapeutics的新进入者。迄今为止唯一出现的数据来自中国的病例报告，涉及阿斯利康的EsoBiotec起源的ESO-T01，其在4例多发性骨髓瘤患者中显示出疗效。 基因治疗   与此同时，Vironexis在一种有些相关的途径上继续取得进展。这家美国私人公司使用腺相关病毒（AAV）载体递送其基因治疗，这些基因治疗随后刺激体内产生T细胞免疫疗法，如VNX-202是产生针对HER2的TCE。   HER2最为人所知的是作为罗氏的赫赛汀和阿斯利康/第一三共的恩赫妥的靶点，但Vironexis可能希望通过一种声称能产生一致长期治疗水平的方法来捕捉一些魔力，同时使用“极低剂量的AAV”以最小化毒性。   去年，Vironexis推出了一个类似的项目VNX-101，它编码针对CD19的TCE。采用类似方法的其他公司包括BioNTech和Moderna，它们都使用脂质纳米颗粒递送mRNA编码的TCE。 CD70和B7-H3   与此同时，Incyte正在推进一种更传统的针对CD70的TCE，INCA036873进入临床阶段。但这项针对实体瘤和血液肿瘤的1期试验预计要到12月才会开始。   CD70已成为CAR-T的热门靶点，该领域的领导者是Allogene，该公司在ASCO报告称，其候选药物ALLO-316在CD70表达≥50%的肾癌患者中确认的客观缓解率为31%。Crispr Therapeutics也预计今年将公布其希望之星CTX131的数据。   然而，根据Oncopipelines，唯一针对CD70的TCE是Molecular Partners的darpin MP0533，它还靶向CD33和CD123。与此同时，齐鲁最近将一种针对CD70的生物制剂推进到临床阶段，但其模式未知。   另一个追逐热门靶点但采用不寻常模式的公司是Radiopharm Theranostics，其B7-H3放射性偶联物177Lu-BetaBart。这种基于镥的项目似乎是唯一一个活跃的行业开发的同类资产。Y-mAbs也曾致力于开发一种针对B7-H3的竞争产品177Lu-DTPA-omburtamab，但试验多年前被撤回或终止。 最近披露的首次人体研究 注：内容主要来源于oncopipelines