再下一城！Mirati的KRAS G12C抑制剂Adagrasib在欧洲获批用于非小细胞肺癌

2024-01-22

加速审批上市批准临床结果引进/卖出

再下一城！Mirati的KRAS G12C抑制剂Adagrasib在欧洲获批用于非小细胞肺癌

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来源: 精准药物

2024年1月10日，Mirati Therapeutics（“Mirati”）宣布，欧盟委员会（EC）授予Krazati（adagrasib）有条件上市许可，作为带有KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的靶向疗法，这些患者在既往接受过至少一次全身治疗后出现疾病进展。此次获批主要是基于KRYSTAL-1临床2期试验的积极结果。

上述有条件上市许可在所有27个欧盟成员国以及冰岛、挪威和列支敦士登有效；该授权遵循人用药品委员会(CHMP)于2023年11月通过的积极意见。

2021年6月，再鼎医药预付6500万美元、总价3.38亿美元获adagrasib 引入大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家权益。

关于KRYSTAL-1研究

2期KRYSTAL-1注册研究显示，在116名早前接受过铂类方案和免疫检查点抑制剂的治疗的KRASG12C突变晚期NSCLC患者中，给予600mg KRAZATI胶囊每天两次口服，根据实体瘤反应评估标准（RECIST v1.1），通过盲法独立中心评价（BICR）评估，确认患者的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。结果显示：ORR 为 43% （95% CI：34-53），80% （95% CI：71-87）的患者实现了疾病控制。中位DOR为8.5个月（95%CI：6.2-13.8）。

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此外，在包括来自KRYSTAL-1研究的1/1b期NSCLC和注册2期NSCLC队列的汇总疗效分析（n=132）中，评估adagrasib单药每日口服2次治疗的效果，结果显示：ORR为44%，疾病控制率为81%，中位DOR为12.5个月（95%CI， 7.3-NE），中位总生存期为14.1个月（94%CI，9.2-19.2）。

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在不良反应上，在 366 名参加 KRYSTAL-1 和 KRYSTAL-12 的患者中，最常见的（≥25%）不良反应是恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难和食欲下降。由于不良反应，KRAZATI的永久性停药发生在13%的患者中。

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关于Adagrasib

Adagrasib（MRTX849）是一种高选择性和强效的KRAS G12C口服小分子抑制剂，经过优化以维持靶点抑制；由于 KRAS G12C 蛋白每 24-48 小时再生一次，这一属性对于治疗 KRAS G12C突变的癌症十分重要。2022年12月，FDA已加速批准KRAZATI上市，作为具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向治疗选择。除NSCLC，公司还在开发其用于结直肠癌、胰腺癌以及其他携带KRASG12C突变的实体肿瘤。

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Evaluate Pharma预测，adagrasib在2026年全球销量将达到17.4亿美元，高于sotorasib的15.1亿美元。

2023年10月，Mirati在2023年欧洲肿瘤内科学大会（ESMO）上公布了KRYSTAL-7 2期研究的最新结果，该研究评估了adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者。

结果显示：

（1）在PD-L1 TPS ≥ 50%的患者中，adagrasib联合帕博利珠单抗表现出63%的总体缓解率（ORR）和84%的疾病控制率（DCR），并展现出了初步的持久性迹象。确认ORR为63%优于帕博利珠单抗单药治疗的39%-45%。

（2）中位随访10.1个月时尚未达到中位无进展生存期。

（3）Adagrasib和帕博利珠单抗联用的安全性与两者作为单一疗法一致，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较低，只有4%的患者停用这两种药物。

（4）治疗相关的肝脏事件发生率低于10%，且主要为低级别。没有患者因为ALT/AST升高或肝脏相关TRAE而停用adagrasib和帕博利珠单抗。

这些数据表明，adagrasib与免疫检查点抑制剂联合一线治疗NSCLC具有可控的安全性和持久疗效的初步信号。Mirati计划启动一项3期临床研究，以评估adagrasib与帕博利珠单抗联合，用于PD-L1 TPS ≥50%的KRASG12C突变的一线治疗。首批患者入组预计将于2023年底完成。

关于KRAS G12C抑制剂

KRAS 基因负责编码并合成KRAS 蛋白，该蛋白负责将细胞外的信号传导至细胞核并导致细胞的生存、增殖和分化；KRAS 发生突变后持续活化蛋白，活化后的KRAS 可以激活下游如控制细胞生成的PI3K-AKT-mTOR 信号通路，以及控制细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路，导致细胞持续增殖最终发生癌变。KRAS 抑制剂通过阻止KRAS 的活化来阻断下游信号通路，从而抑制细胞增殖。

KRAS 是最常见的致癌突变基因之一，在非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌中经常出现，其中又以G12C 突变最为常见。目前全球范围内针对KRAS G12C 靶点仅有安进的sotorasib（AMG510，2021年5 月）和Mariti的adagrasib（2022 年12 月）获批上市，将目前处于临床以以上阶段的药物统计如下。

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KRAS G12C 突变比例具有较大的种族差异，美国NSCLC 和结直肠癌的KRAS G12C 突变比例分别为14%和3%，根据中邮证券推测，美国KRAS G12C 突变的NSCLC、结直肠癌市场二线治疗的潜在市场为28.4亿美元。而根据真实世界研究，中国NSCLC 患者的KRAS G12C 突变比例为3.6%（5391/150327），结直肠癌的KRAS G12C 突变比例为2.5%，可计算出中国KRAS G12C突变的NSCLC、结直肠市场二线治疗的潜在市场为26.8 亿元。

关于MiratiMirati

是一家临床阶段的生物技术公司，坚持不懈地专注于提出治疗方案，以解决包括肺癌在内的高未满足需求领域，并推进一系列针对癌症遗传和免疫驱动因素的新型治疗方案。

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2023年10月8日，百时美施贵宝（“BMS”）和Mirati Therapeutics（简称“Mirati”）共同宣布，双方已达成最终合并协议。该交易预计将于 2024 年上半年完成。根据协议条款，BMS将以每股58.00 美元的价格，相当于 48 亿美元的股权价值收购Mirati；此外，Mirati的股东还将获得每股12.00美元现金的不可交易或有价值权（CVR），意味着MRTX1719递交上市申请，Mirati还将获得额外的10亿美元。该交易得到了BMS和Mirati董事会的一致批准。

目前，公司重点推进的项目包括adagrasib (MRTX849)，作为单一疗法或与其他药物联合使用；sitravatinib（MGCD516），一种在研的受体酪氨酸激酶的光谱选择性抑制剂，正在开发其与检查点抑制剂疗法联合使用，以及MRTX1133(一种研究性KRASG12D抑制剂)、MRTX1719(一种研究性PRMT5抑制剂)和其他发现阶段肿瘤项目。

MRTX1719：是一种潜在的MTA协同PRMT5抑制剂，处于1期开发阶段，在MTAP缺失的几种肿瘤类型中显示出令人鼓舞的早期疗效数据，包括NSCLC，胆管癌(胆管癌)和黑色素瘤，迄今为止没有证据表明非选择性PRMT5抑制剂与有意义的血液学毒性相关。其II期临床试验预计将于2024年上半年启动。

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MRTX1133：是一种有效的、选择性的和非共价的 KRAS G12D抑制剂，目前处于I期临床阶段。该药物与gdp负载KRAS G12D表现出高亲和力相互作用，KD和IC50值分别为~0.2 pM和<2 nM，与KRAS G12D的结合选择性为KRAS WT的约700倍。KRASG12D 突变与胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等关键肿瘤类型有关。根据生化和共晶体结构分析，MRTX1133也表现出了对激活KRAS G12D的有效抑制作用。在krasG12D突变细胞系中，MRTX1133抑制ERK1/2磷酸化和细胞活力，IC50中值约为5 nM；与KRAS WT细胞系相比，选择性超过 1,000 倍。在KRAS G12D突变细胞系衍生和患者衍生的移植瘤模型中，MRTX1133对kras介导的信号转导表现出剂量依赖性抑制，并显著的肿瘤消退(≥30%)，包括11个(73%)胰腺导管腺癌(PDAC)模型中的8个。

MRTX0902：是一种处于 1 期临床开发的 SOS1 抑制剂，可能与其他针对 MAPK/RAS 通路的药物（包括adagrasib）联合使用，让更多KRAS G12C突变体与药物结合，提高治疗效果。同时，MRTX0902也可以成为靶向其它 KRAS 突变驱动癌症的间接手段。临床前研究显示，MRTX0902与adagrasib联用，在KRAS G12C小鼠模型中显著缩小肿瘤体积。

参考资料

1、公司官网

2、华金证券、中邮证券、天风证券

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