推荐15款日本上市而欧美未上市立项品种

2023-11-21

上市批准专利无效

在全球不同地方的监管机构中，由于制药企业研发战略定位、项目推进速度不同或者审批审批差异，导致新药上市存在着地区或者时间差异。笔者通过对过去10年欧美日上市新药检索分析，初步筛选了15款在日本已获批上市而在欧、美尚未上市，且在国内已被国家药品监督管理局指定为参比制剂的新药，可作为国内企业进行仿制药品种立项时的参考。Pivlaz（克拉生坦钠注射液）Pivlaz（克拉生坦钠注射液）是由瑞士Idorsia Pharmaceuticals公司开发的内皮素（ET）受体拮抗剂，用于预防颅动脉瘤(IA)所致蛛网膜下腔出血(aSAH)手术后的脑血管痉挛、血管痉挛相关的脑梗塞和脑缺血症状。IA是颅内动脉壁局限性､病理性扩张形成的动脉壁瘤状突出，80%的蛛网膜下腔出血由IA破裂引起，该类出血被称为aSAH｡据《重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识(2023)》：世界范围内aSAH的年发病率在(2~16)/10万，占全部卒中患者的8%，而一项对500万中国成年人首次发生卒中后的死亡和复发性血管事件的社区研究报道显示，蛛网膜下腔出血患者占卒中的2%，女性较男性更易罹患蛛网膜下腔出血(女∶男=1.24∶1.0)，年龄为50岁及以上者为好发人群。目前常用的抗脑血管痉挛药物有钙通道阻滞剂——尼莫地平，2012年版美国心脏协会/美国卒中协会指南推荐所有aSAH患者应口服尼莫地平（Ⅰ级推荐，A类证据）｡对于无法口服给药的重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SaSAH）患者，可考虑静脉用药，可选用药物如法舒地尔、西洛他唑、他汀类、克拉生坦、镁离子、尼卡地平、肝素等，均有用于治疗脑血管痉挛及迟发性脑缺血治疗的相关研究，被认为可能有防治迟发性脑缺血的作用，但尚无高等级证据证实其临床效果｡Pivlaz是从1997年开始着手开发，25年后才获批上市，原研1995年申请克拉生坦化合物专利并获授权（CN1098254 C），现该专利权已终止。而原研于2021年11月申请的克拉生坦二钠结晶水合物专利（CN116456984 A）目前正在实审中。Twymeeg（盐酸伊格列敏片）Twymeeg（盐酸伊格列敏片）是一种first-in-class类双重作用机制降糖药物，靶点为线粒体，通过葡萄糖浓度依赖性的胰岛素分泌促进作用和胰岛素抵抗性改善作用而发挥降血糖作用。伊格列敏在作为胰岛素分泌器官胰腺、及作为胰岛素靶器官的肝脏、骨骼肌等中作用于线粒体，用于促进葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌的胰腺发挥改善肝脏、骨骼肌的糖代谢的胰外作用（抑制糖新生、改善糖摄取能力）。伊格列敏是由Merck Serono（瑞士）开发，2009年Poxel SA公司（法国）获得许可，住友制药株式会社在2017年获得了日本国内开发和销售权。原研于2009年申请伊格列敏化合物专利（CN102245581 A）公布后视为撤回。伊格列敏是近年来批准为数不多的新机制糖尿病药物。Tarlige（苯磺酸米诺巴林片）Tarlige（苯磺酸米诺巴林片）是由第一三共株式会社开发的电位依赖性钙通道α2δ配体。α2δ配体被认为在突触前终末减少钙离子的流入，抑制兴奋性神经递质的释放，从而导致疼痛的缓解。米诺巴林通过α2δ特异性结合亚单位发挥镇痛作用。2019年1月，根据糖尿病周围神经性疼痛（DPNP）和带状疱疹后神经痛（PHN）患者的3期临床试验结果，Tarlige®片（苯磺酸米诺巴林片）在日本获批用于治疗“外周性神经性疼痛”。另外，作为包括日本在内亚洲地区的国际多中心试验，苯磺酸米诺巴林片治疗中枢性神经障碍性疼痛患者的3期试验有效性得到了验证，安全性得到了确认，适应症变更为“神经性疼痛”申请于2022年3月在日本获得批准。现有的研究表明，与普瑞巴林和加巴喷丁相比，米诺巴林在缓解DPNP和PHN相关疼痛方面具有较高的镇痛效果，其安全边际较宽，不良反应发生率相对较低。苯磺酸米诺巴林片适用的患者群体包括外周性神经障碍性疼痛患者和脑卒中患者，老年人较多。在这样的患者中，合并吞咽障碍的情况较多，普通片剂有时难以服药，还可能导致服药耐受性降低。第一三共株式会社又开发了苯磺酸米诺巴林口崩片（OD片）于2022年9月在日本获得了批准。而在国内，第一三共株式会社已完成了苯磺酸米诺巴林片（DS-5565）DS-5565）在糖尿病周围神经病变所致疼痛中国患者中的3期临床试验，有望很快提交上市申请。原研米诺巴林也在国内进行了全面布局，如核心化合物专利已在国内授权（CN101878193B），保护期到2028年9月，同时还布局了多件化合物或者中间体制备方法专利。米诺巴林还在制剂专利进行了布局：片剂（CN104334169B、CN107427483B、CN114786653A）和口崩片（CN115803020A）专利，亦获得授权或者实审中。慢性疼痛市场仍有一些未满足的需求。近年来，虽然有几种治疗慢性疼痛的药物获批上市，如礼来的Emgality（Galcanezumab）、灵北制药的Vyepti（Eptinezumab）等，主要为治疗偏头痛抗体药物。而米诺巴林作为该领域获批的口服镇痛药，不论给药途径，或是适应症方面都具有独特优势。Goofice（依洛昔巴特片）Goofice（依洛昔巴特片）由EAファーマ株式会社（从瑞典Albireo AB公司获得授权许可）开发全球首款获批上市胆汁酸转运抑制剂，用于治疗慢性便秘症。依洛昔巴特通过抑制调节胆汁酸重吸收的胆汁酸转运，从而增加患者体内胆汁酸流向结肠，进而促进肠道分泌更多的水分、促进排便，达到自然而然地改善患者自然排便通畅的效果。原研2001年申请依洛昔巴特化合物专利并获授权（CN1268618 C），现该专利权已终止。而原研于2014年申请的依洛昔巴特晶型专利（CN105143194 B、CN109096223 B）已授权，而结晶水合物专利（CN107001301 A、CN112375044 A）目前正在实审中。限于篇幅，本文仅是简单介绍，且不再对其他品种一一详述（具体品种见表1），对于感兴趣的品种，企业可自行深入调研或者关注[新药前沿]公众号留微信号联系笔者了解。本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！