选择EAファーマ株式会社持证的依洛昔巴特片（商品名：GOOFICE®，规格：5mg）为参比制剂，对济川药业集团有限公司提供的受试制剂依洛昔巴特片（规格：5mg）进行空腹和餐后给药人体生物等效性预试验，比较两种制剂在中国健康志愿者体内的药代动力学行为，评估两种制剂在空腹和餐后给药条件下生物等效的可能性。观察健康志愿受试者口服受试制剂依洛昔巴特片（规格：5mg）和参比制剂依洛昔巴特片（商品名：GOOFICE®，规格：5mg）的安全性。

开始日期2024-07-14

申办/合作机构

济川药业集团有限公司

CTR20240328

/ CompletedN/A

依洛昔巴特片（5mg）在中国健康受试者中空腹给药条件下随机、开放、单剂量、两序列、两周期、双交叉生物等效性预试验

主要研究目的：按有关生物等效性试验的规定，选择EAファーマ株式会社持证的依洛昔巴特片（商品名：GOOFICE®，规格：5mg）为参比制剂，对济川药业集团有限公司提供的受试制剂依洛昔巴特片（规格：5mg）进行空腹给药人体生物等效性预试验，比较两种制剂在中国健康志愿者体内的药代动力学行为，评估两种制剂在空腹给药条件下生物等效的可能性。次要研究目的：观察健康志愿受试者口服受试制剂依洛昔巴特片（规格：5mg）和参比制剂依洛昔巴特片（商品名：GOOFICE®，规格：5mg）的安全性。

开始日期2024-03-02

申办/合作机构

济川药业集团有限公司

100 项与依洛昔巴特相关的临床结果

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100 项与依洛昔巴特相关的转化医学

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100 项与依洛昔巴特相关的专利（医药）

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项与依洛昔巴特相关的文献（医药）

2024-12-01·Heliyon

Exploring the key structural attributes and chemico-biological interactions of pyridinone-based SARS-CoV-2 3CLpro inhibitors through validated structure-based drug design strategies

Article

作者: Baidya, Sandip Kumar ; Ghosh, Balaram ; Jha, Tarun ; Adhikari, Nilanjan ; Banerjee, Suvankar

The global outbreak of COVID-19 infection is the first pandemic the world has experienced in this 21^st century. The novel coronavirus 2019 (nCoV-19) also called the SARS-CoV-2 is the reason behind the severe acute respiratory syndrome (SARS) that led to this worldwide crisis. In this current post-pandemic situation, despite having effective vaccines, the paucity of orally administrable drug molecules for such infections is a major drawback in this current scenario. Among the different viral enzymes, the SARS-CoV-2 3CL^pro is an encouraging target for effective drug discovery and development. In this context, the understanding of the requirements of the small molecules at the active site and their interactions is a crucial aspect of such drug candidate development. Here in this study, structure-based pharmacophore model development and molecular docking-dependent 2D-interaction-based and 3D-field-based QSAR studies have been carried out for a set of potential SARS-CoV-2 3CL^pro inhibitors. This study exposed the importance of interactions with amino acids of the active site (such as Leu167 and Gln189 amino acid residues) as well as the importance of hydrogen bond acceptor groups at the S2 and S1' pockets. The presence of hydrophobic aromatic features as well as hydrophobic contacts at the S1 and S4 pockets were also found to have a key contribution to the SARS-CoV-2 3CL^pro inhibition. Moreover, the screened drug candidate Elobixibat from the structure-based virtual screening also explored promising results as evidenced in MD simulation study and thus, can be a promising drug candidate that can be repurposed to assist in the development of effective anti-SARS-CoV-2 therapy.

2024-11-14·Journal of Medicinal Chemistry

Structure–Activity Relationships and Target Selectivity of Phenylsulfonylamino-Benzanilide Inhibitors Based on S1647 at the SLC10 Carriers ASBT, NTCP, and SOAT

Article

作者: Wannowius, Marie ; Fühler, Bärbel ; Diederich, Wibke E. ; Daude, Michael ; Geyer, Joachim ; Lotz, Philipp ; Neubauer, Anita ; Neelen, Christopher

The intestinal bile acid carrier ASBT (SLC10A2), the hepatic bile acid carrier NTCP (SLC10A1), and the steroid sulfate carrier SOAT (SLC10A6), all members of the solute carrier family SLC10, are established drug targets. The ASBT inhibitors odevixibat, maralixibat, and elobixibat are used to treat intrahepatic cholestasis, cholestatic pruritus, and obstipation. The peptide drug bulevirtide blocks binding of the hepatitis B and D viruses to NTCP and thereby inhibits the virus's entry into hepatocytes. Experimental SOAT inhibitors have antiproliferative effects on hormone-dependent breast cancer cells. The phenylsulfonylamino-benzanilide S1647 is an inhibitor of ASBT and SOAT. The present study aimed to comparatively analyze a set of newly synthesized and commercially available S1647 derivatives for their transport inhibition against ASBT, NTCP, and SOAT. Structure-activity relationships were systematically analyzed regarding potency and target specificity to elucidate whether this compound class is worth being further developed in preclinical studies for pharmacological ASBT, NTCP, and/or SOAT inhibition.

2024-08-18·Cureus

Usefulness of Elobixibat in Patients With Chronic Constipation After Cholecystectomy

Article

作者: Kumagai, Junichiro ; Tsuyuguchi, Toshio ; Sakai, Yuji ; Kaiho, Takashi ; Ohyama, Hiroshi ; Ohtsuka, Masayuki ; Kato, Naoya

BACKGROUNDThere have been reports that elobixibat improves bowel movements in patients with chronic constipation. However, no studies have been conducted to date to examine bowel movements after the administration of elobixibat in patients with chronic constipation in terms of the presence or absence of the gallbladder. In this study, we examined the frequency of bowel movements and stool forms in patients with gallbladders and post-cholecystectomy patients before and after the administration of elobixibat for chronic constipation.METHODSElobixibat 10 mg was administered to treat chronic constipation in 40 patients with gallbladders and 18 patients who underwent cholecystectomy. The frequencies of bowel movements one week before and after elobixibat administration were compared between the two groups, using the Bristol Stool Form Scale (BSFS).RESULTSNo significant difference in patient background with or without cholecystectomy was noted between the groups. In patients with gallbladders, the pre-dosing mean frequency of bowel movements was 2.389 ± 0.502 with BSFS of 2.179 ± 0.721 and the post-dosing mean frequency of bowel movements was 4.308 ± 1.151 with BSFS of 3.718 ± 1.521, indicating significant improvement in bowel movements (p < 0.001). In post-cholecystectomy patients, the pre-dosing mean frequency of bowel movements was 2.389 ± 0.502 with BSFS of 2.222 ± 0.647 and the post-dosing mean frequency of bowel movements was 4.222 ± 1.734 with BSFS of 3.333±1.237, indicating significant improvement in bowel movements (p < 0.001). No significant difference in bowel movements was noted between patients with or without the gallbladder.CONCLUSIONSElobixibat is useful in improving the bowel movements of patients with chronic constipation. No significant difference was noted in the improvement of bowel movements due to cholecystectomy. It was suggested that even post-cholecystectomy patients could obtain therapeutic effects similar to patients with gallbladders.

项与依洛昔巴特相关的新闻（医药）

2024-10-08

·精准药物

综述｜(2016–2020)上市药物中的分子手性中心构建

Asymmetric Synthesis of US - FDA Approved Drugs over Five Years (2016–2020): A Recapitulation of Chirality” 由 Rekha Tamatam 和 Dongyun Shin 撰写。论文强调了 2016 - 2020 年期间 FDA 批准的手性药物的合成方法，特别关注通过手性诱导、拆分或手性池进行的不对称合成。手性药物具有多种优势，包括：（1）由于更好的药代动力学和药效学性质，手性药物与非手性对应物相比可能具有更高的效力；（2）通过分离特定的对映体，手性药物可以减少不必要的副作用；（3）手性药物可以通过靶向特定的酶或受体来增强药物传递；（4）使用单一异构体可以降低生产成本，从而降低患者的药品价格。一个手性中心的药物的合成方法 1.1. Lifitegrast (2016) ： Lifitegrast 由美国加利福尼亚州布里斯班的 SARcode Bioscience 公司研发，用于治疗干眼症。Lifitegrast 的全合成从市售的手性底物3-溴-L-苯丙氨酸开始，经过10步反应完成，产率为 88%。 1.2. Acalabrutinib (2017)：阿卡拉布替尼由阿塞塔制药公司研发，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。从 4-溴苯甲酸（）出发，经过四步反应得到中间体。市售的手性脯氨酸衍生物与通过酰氯进行酰胺化反应，以 86% 的产率生成阿卡拉布替尼。 1.3. Pemafibrate (2017) ：培米贝特由兴和制药公司研发，用于治疗高脂血症。手性片段由对映体纯的（S）-2-羟基丁内酯（）在三甲基硅基碘存在下通过开环反应合成。的氢化还原以及使用2,6-二甲基吡啶进行的三氟甲磺酸酯加成生成。在碳酸钾和乙腈作用下发生构型翻转，以 75%的产率生成培米贝特。 1.4. Letermovir (2017) AiCuris公司开发了莱特莫韦用于治疗巨细胞病毒感染。在尿素环化步骤中，莱特莫韦中引入了一个手性中心。尿素在金鸡纳碱类相转移催化剂存在下，于磷酸钾水溶液和甲苯的双相混合物中发生环化反应，生成喹唑啉酮外消旋体（A12）。 1.5. Netarsudil(2017）艾尔建制药公司开发了奈他舒地尔用于治疗高眼压症。Evans噁唑烷酮（A15）作为手性助剂，随后在过氧化氢存在下被去除。二酯A14进行区域选择性水解，接着通过酰氯形成和酰胺化反应生成酯衍生物A16。用LiHMDS和Boc保护的苯并三唑基甲胺处理Evans噁唑烷酮化合物生成A17，奈他舒地尔的关键立体化学结构通过A17构建。 1.6. Niraparib (2017) 默克公司发现并由泰萨罗公司开发的尼拉帕利，通过酰氯形成和酰胺化反应生成酯衍生物A16。尼拉帕利用于治疗腹膜癌。具有一个手性中心的尼拉帕利从哌啶亚单元获得，由溴苯（A19）合成。亚硫酸氢盐加合物在ATA-302酶催化和吡哆醛-5-磷酸（PLP）共催化下进行转氨酶反应，生成手性哌啶A22。 1.7. Lorlatinib (2018）洛拉替尼由辉瑞公司研发，是一种肿瘤药物。洛拉替尼是一种大环化合物，由手性醇中间体A25构建而成。这个关键步骤涉及使用生物催化剂进行对映选择性还原。 1.8. Elobixibat Hydrate (2018) EA制药公司和持田制药公司开发了依洛昔巴特水合物，用于治疗慢性特发性便秘。在TBTU和甲基（R-2-氨基-2-苯基乙酸A28存在下，通过酸酯偶联生成单一手性碳。 1.9. Tezacaftor (2018) 由Vertex 制药公司发现和开发，特扎卡福是一种广泛作用的囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）。它的规模化合成（方案9）从3-氟-4-硝基苯胺A31开始。其区域选择性溴化从3-氟-4-硝基苯胺开始，与N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）反应生成中间体A32。市售的（R）-缩水甘油基苄基醚A33通过酸催化开环在苯胺上诱导手性，接着还原硝基得到A34。后续步骤，包括Sonogashira偶联、Larock型环化和酸 - 胺偶联，以84%的产率得到特扎卡福。 1.10. Pyrotinib Maleate (2018) 恒瑞制药研发了马来酸吡咯替尼，它是一种泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性乳腺癌。马来酸吡咯替尼的千克级合成下图所示。手性片段A37由N-Boc-D-脯氨醇A36经过四步反应合成。 1.11. Encorafenib (2018) 康奈非尼与比美替尼（binimetinib）联合使用，用于治疗转移性黑色素瘤。目前，康奈非尼由辉瑞公司销售。手性的引入方式如下：在碱的存在下，用氯甲酸苄酯和氯甲酸甲酯处理(S)-(−)-1,2-二氨基丙烷二盐酸盐A39，生成氨基甲酸酯衍生物A40。经过氢化后，得到手性亚基A41。 1.12. Duvelisib Monohydrate (2018) Duvelisib一水合物最初由因泰利金（Intellikine）公司开发，后来授权给维瑞斯姆肿瘤公司（Verastem Oncology），用于治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。因泰利金公司公布的Duvelisib一水合物的千克级合成方法在方案12中进行了讨论。用正己基锂处理的韦恩瑞布酰胺（Weinreb amide）A44与苯甲酰胺A43结合，经过四步反应形成手性异喹啉A45。在最后一步中，在甲醇中用D-酒石酸进行盐析，然后用氨水提高A45的对映体纯度。 1.13. Elagolix sodium(2018) 艾拉戈利克斯钠用于治疗子宫内膜异位症女性患者，由艾伯维和神经分泌生物科学公司开发。与度维利塞一水合物类似，在尿嘧啶与甲磺酸酯衍生物进行烷基化的过程中引入手性；后者化合物是由(−)-N-叔丁氧羰基-D-α-苯甘氨醇与甲磺酰氯反应合成。 1.14. Tegoprazan (2018) 泰戈泊扎兰最初由辉瑞公司发现，后由乐化制药和CJ医疗进一步开发，用于治疗胃食管反流病（GERD）。泰戈泊扎兰的可扩展合成方法如方案14所示。在三正丁基膦和1,1′-(偶氮二甲酰)二哌啶（ADDP）存在下，在苯并咪唑环上引入对映纯的苯并二氢吡喃醇侧链A53是合成的关键步骤。然后，3,5-二氟苯酚（A50）与丙炔酸甲酯发生缩合反应，生成E式和Z式（1:1混合物）的烯醇醚（A51）。接着进行氢化，随后进行分子内傅克酰基化反应，并用硼杂噁唑烷催化剂（A52）进行不对称还原，生成苯并二氢吡喃醇（A53）。最后，对后者进行重结晶，得到对映纯的手性亚基A53。 1.15. Alpelisib (2019) 诺华制药开发了阿培利司。它用于治疗转移性乳腺癌。在合成的最后一步中，在三乙胺存在下，通过L-脯氨酸酰胺A56在A55的咪唑环上引入手性中心（方案15）。 1.16. Solriamfetol (2019) 索利氨酯由 SK 生物制药公司开发，用于治疗与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和发作性睡病相关的埃勒斯-当洛斯综合征（EDS）。索利氨酯的千克级合成如方案16所示。在酸的存在下，由D-苯丙氨醇（A58）和氰酸钠一步合成索利氨酯，产率为89%。 1.17. Pretomanid (2019) 普瑞玛尼是一种抗分枝杆菌药物，用于治疗结核病（TB）。它是结核病联盟开发的首个抗结核药物。环氧化物A61在二异丙基乙胺存在下与前手性硝基咪唑A60偶联，发挥其作为手性底物的作用，生成A62。 1.18. Zanubrutinib (2019) 百济神州开发了泽布替尼用于治疗套细胞淋巴瘤。与上述的手性库方法不同，泽布替尼是首个通过手性拆分方法生产的药物。泽布替尼通过用L-二苯甲酰酒石酸（LDBTA）处理，以拆分方法获得其纯对映体形式。 1.19. Darolutamide (2019) 达罗他胺用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。它由奥立安集团和拜耳医药保健有限公司开发。达罗他胺不对称合成的关键步骤是将手性异丙胺片段插入到的联芳基骨架中，然后通过酸介导脱除片段上的 Boc 保护基，生成中间体A68。 1.20. Cenobamate (2019) SK制药公司开发了西诺巴胺，用于治疗部分性发作癫痫。方案20中展示的酶催化过程概述了其在胶红酵母（一种氧化还原酶）存在下的不对称催化氢化。 1.21. Avapritinib (2020) 通过手性拆分（Chiralresolution）A73。Blueprint医药开发了阿伐替尼（avapritinib），用于治疗转移性胃肠道癌症。通过超临界流体色谱分离中间体A73进行手性拆分，以68%的产率生成对映纯的阿伐替尼。 1.22. Berotralstat (2020) 贝罗司他用于预防遗传性血管性水肿（HAE）发作。与阿伐替尼的合成方法相同，在最后一步通过超临界流体色谱法以纯对映体形式合成贝罗司他。 1.23. Lonafarnib (2020) 洛那法尼用于治疗哈钦森-吉尔福德早衰症综合征（HGPS）。与贝罗司他不同，洛那法尼的手性是通过手性分离获得的。中间体A77经二异丁基氢化铝（DIBAL）还原后进行手性分离，生成具有一个立体中心的手性亚基A78。这些连续的步骤产生洛那法尼。 1.24. Osilodrostat (2020）奥西卓司他用于治疗库欣病，是一种11β-羟化酶抑制剂。手性奥西卓司他的生成方式与贝罗司他类似。中间体A80通过手性高效液相色谱（HPLC）分离直接生成药物。 1.25. Oliceridine (2020) 奥利塞林，一种中枢神经系统（CNS）药物，用于治疗中度至重度急性疼痛。在奥利塞林的全合成中，手性中间体A83通过A82的脱羧反应获得，随后进行超临界流体色谱（SFC）手性分离。 1.26. Remimazolam (2020) Acacia制药公司开发了瑞马唑仑，一种超短效苯二氮䓬类药物。在氯仿中用手性底物A86处理A85，生成了取代产物，该产物经过碱促进的F-moc脱保护和乙酸促进的缩合反应，经过三步生成环化中间体A87。 1.27. Ozanimod (2020) 奥扎尼莫德用于治疗复发型多发性硬化症。手性亚磺酰胺片段A90作为手性辅助基团，通过在A91的茚上插入一个手性中心来发挥作用（方案27）。片段A90与茚衍生物A89作为手性辅助基团，通过在茚上插入一个手性中心来发挥作用。奥扎尼莫德由中间体通过连续步骤合成A91. 两个手性中心的药物的合成方法未完待续！声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

申请上市上市批准

2024-04-01

·CPHI制药在线

从Odevixibat在国内报产，浅谈益普生管线布局

关注并星标CPHI制药在线近日，Albireo/益普生（Ipsen）递交的「Odevixibat胶囊」的5.1类进口申请获CDE受理。Odevixibat是一种每日一次的强效非体循环回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，可以阻断肠胆汁酸经过肠肝循环回流入肝，从而减轻肝脏内及循环内的胆汁酸浓度。目前，Odevixibat（商品名：Bylvay）已在美国获批2项适应症：3个月以上所有亚型的进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）患者的瘙痒（2021.07）；12个月龄及以上Alagille综合征(ALGS)患者的胆汁淤积性瘙痒症（2023.12）。此外，该药还被开发用于治疗胆道闭锁。 PFIC和ALGS均属于罕见病，Odevixibat是首个获批治疗PFIC的药物，其市场表现并不亮眼，2022年销售额仅有2400万美元。不过随着对罕见病的重视，Odevixibat被企业看好。 Odevixibat由Albireo开发。2021年10月，Jadeite Medicines超1.35亿美元获得该药在日本的开发和商业化授权。2023年3月，益普生通过收购Albireo将该药纳入囊中，收购金额约为9.52亿美元。今年2月，益普生与Jadeite Medicines签订协议，获得Odevixibat在日本的开发和商业化授权。在国内，Odevixibat于2023年11月被CDE纳入优先审评，用于治疗6个月或以上患者的进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）。PFIC是由于编码胆汁转运蛋白的基因发生不同突变导致的罕见常染色体隐性遗传病，典型表现是胆汁淤积引起的黄疸和瘙痒。根据编码胆汁转运蛋白基因的不同,PFIC可分为6个亚型,分别由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4和MY05B基因突变引起。目前国内PFIC治疗缺乏特异性药物，临床上首选促胆汁酸排泄药熊去氧胆酸。利福平、消胆胺、胆汁酸螯合剂考来烯胺等也可用于治疗PFIC。期待Odevixibat早日在国内获批，给PFIC患者提供一种新选择。此外，Odevixibat还在国内被开发用于治疗胆道闭锁，目前针对该适应症的临床试验已进入3期阶段。 Odevixibat并不是全球获批的唯一一款IBAT抑制剂，目前全球还批准了另外两款，即氯马昔巴特（maralixibat）和依洛昔巴特(elobixibat)。其中氯马昔巴特于2021年9月被FDA批准用于治疗一岁及以上ALGS患者的胆汁淤积性瘙痒，2024年3月又被FDA批准用于五岁及以上PFIC患者的胆汁淤积性瘙痒症状。依洛昔巴特于2018年1月在日本获批治疗便秘。此外，目前全球还有几款在研IBAT抑制剂，如GSK的linerixibat。linerixibat被开发用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的胆汁淤积性瘙痒，目前已进入3期临床。益普生的罕见病布局益普生是一家专注于肿瘤、罕见病和神经科学领域的全球生物制药公司，在罕见病领域已斩获多款药物，如Increlex（美卡舍明）、Somatuline（兰瑞肽，治疗肢端肥大症和垂体巨人症）、Sohonos（palovarotene，治疗进行性骨化性纤维发育不良）。其中Increlex被批准用于治疗儿童和青少年的严重原发性胰岛素生长因子1缺乏症导致的生长障碍。Sohonos是益普生超13亿美元收购Clementia获得，2023年8月被FDA批准用于减少8岁及以上女性和10岁及以上男性进行性骨化纤维发育不良(FOP)成人和儿科患者的新异位骨化体积。近年来，益普生不断扩张其在罕见病领域的布局： 2021年7月，益普生与IRLAB签署一项授权协议，引进创新多巴胺D3受体拮抗剂mesdopetam的全球开发和推广权益。该药用于治疗帕金森病患者在接受左旋多巴治疗之后出现的运动障碍。 2021年8月，益普生与Exicure就新型球形核酸（SNA）达成合作，共同研究、开发和商业化用于治疗亨廷顿病和天使综合征的SNA。 2021年12月，益普生与GENFIT达成4.8亿欧元的长期战略合作协议，获得后者治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）潜在首创PPAR-α/δ双重激动剂Elafibranor的全球独家开发、生产、商业化权益。目前，Elafibranor治疗二线治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的新药申请正在欧美接受审查。 2023年1月，益普生斥资9.52亿美元收购Albireo，获得包括Bylvay®（odevixibat）在内的多款药物。益普生的肿瘤领域布局肿瘤药是制药领域最大的细分市场，也是药企积极布局的热门方向。除了罕见病，益普生近年来也积极拓展肿瘤管线： 2021年7月，益普生和BAKX Therapeutics签署8.52亿美元的独家全球合作协议，获得后者Bcl-2抑制剂BKX-001的研究、开发、制造和商业化授权。BKX-001被开发用于治疗白血病、淋巴瘤及实体瘤。 2021年10月，益普生和Accent Therapeutics (Accent)签署一项全球独家合作协议，共同研究、开发、生产和商业化后者的METTL3项目。METTL3是一种RNA修饰蛋白 (RMP)，已被临床前验证是AML的新治疗靶点。 2022年6月，益普生斥资2.47亿美元收购Epizyme，获得包括EZH21抑制剂Tazverik(tazemetostat)和 SETD2抑制剂EZM0414在内的多款药物。 2022年8月，益普生和Marengo Therapeutics达成战略合作，共同将Marengo公司的两款临床前选择性T细胞受体（TCR）激活剂推进临床，交易金额达16亿美元。而且，今年益普生肿瘤领域已迎来新突破，其肿瘤药物Onivyde（伊立替康脂质体注射液）于2024年2月被FDA批准联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂（NALIRIFOX方案），一线治疗成人转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）。总结罕见病是医药领域的小钢炮市场，是益普生等国内外药企布局的热门方向。不过整体来看，益普生在罕见病领域的斩获并不多，且其罕见病产品Increlex、Somatuline销售额持续下滑。肿瘤业务是益普生最大的收入来源，但2023年其前三季度营收也较2022前三季度有所降低。期待益普生斥巨资在罕见病、肿瘤领域的布局早日见到成效，有更多的新产品获批上市。【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期并购优先审批引进/卖出申请上市

2023-11-21

·新药前沿

推荐15款日本上市而欧美未上市立项品种

在全球不同地方的监管机构中，由于制药企业研发战略定位、项目推进速度不同或者审批审批差异，导致新药上市存在着地区或者时间差异。笔者通过对过去10年欧美日上市新药检索分析，初步筛选了15款在日本已获批上市而在欧、美尚未上市，且在国内已被国家药品监督管理局指定为参比制剂的新药，可作为国内企业进行仿制药品种立项时的参考。Pivlaz（克拉生坦钠注射液）Pivlaz（克拉生坦钠注射液）是由瑞士Idorsia Pharmaceuticals公司开发的内皮素（ET）受体拮抗剂，用于预防颅动脉瘤(IA)所致蛛网膜下腔出血(aSAH)手术后的脑血管痉挛、血管痉挛相关的脑梗塞和脑缺血症状。IA是颅内动脉壁局限性､病理性扩张形成的动脉壁瘤状突出，80%的蛛网膜下腔出血由IA破裂引起，该类出血被称为aSAH｡据《重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识(2023)》：世界范围内aSAH的年发病率在(2~16)/10万，占全部卒中患者的8%，而一项对500万中国成年人首次发生卒中后的死亡和复发性血管事件的社区研究报道显示，蛛网膜下腔出血患者占卒中的2%，女性较男性更易罹患蛛网膜下腔出血(女∶男=1.24∶1.0)，年龄为50岁及以上者为好发人群。目前常用的抗脑血管痉挛药物有钙通道阻滞剂——尼莫地平，2012年版美国心脏协会/美国卒中协会指南推荐所有aSAH患者应口服尼莫地平（Ⅰ级推荐，A类证据）｡对于无法口服给药的重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SaSAH）患者，可考虑静脉用药，可选用药物如法舒地尔、西洛他唑、他汀类、克拉生坦、镁离子、尼卡地平、肝素等，均有用于治疗脑血管痉挛及迟发性脑缺血治疗的相关研究，被认为可能有防治迟发性脑缺血的作用，但尚无高等级证据证实其临床效果｡Pivlaz是从1997年开始着手开发，25年后才获批上市，原研1995年申请克拉生坦化合物专利并获授权（CN1098254 C），现该专利权已终止。而原研于2021年11月申请的克拉生坦二钠结晶水合物专利（CN116456984 A）目前正在实审中。Twymeeg（盐酸伊格列敏片）Twymeeg（盐酸伊格列敏片）是一种first-in-class类双重作用机制降糖药物，靶点为线粒体，通过葡萄糖浓度依赖性的胰岛素分泌促进作用和胰岛素抵抗性改善作用而发挥降血糖作用。伊格列敏在作为胰岛素分泌器官胰腺、及作为胰岛素靶器官的肝脏、骨骼肌等中作用于线粒体，用于促进葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌的胰腺发挥改善肝脏、骨骼肌的糖代谢的胰外作用（抑制糖新生、改善糖摄取能力）。伊格列敏是由Merck Serono（瑞士）开发，2009年Poxel SA公司（法国）获得许可，住友制药株式会社在2017年获得了日本国内开发和销售权。原研于2009年申请伊格列敏化合物专利（CN102245581 A）公布后视为撤回。伊格列敏是近年来批准为数不多的新机制糖尿病药物。Tarlige（苯磺酸米诺巴林片）Tarlige（苯磺酸米诺巴林片）是由第一三共株式会社开发的电位依赖性钙通道α2δ配体。α2δ配体被认为在突触前终末减少钙离子的流入，抑制兴奋性神经递质的释放，从而导致疼痛的缓解。米诺巴林通过α2δ特异性结合亚单位发挥镇痛作用。2019年1月，根据糖尿病周围神经性疼痛（DPNP）和带状疱疹后神经痛（PHN）患者的3期临床试验结果，Tarlige®片（苯磺酸米诺巴林片）在日本获批用于治疗“外周性神经性疼痛”。另外，作为包括日本在内亚洲地区的国际多中心试验，苯磺酸米诺巴林片治疗中枢性神经障碍性疼痛患者的3期试验有效性得到了验证，安全性得到了确认，适应症变更为“神经性疼痛”申请于2022年3月在日本获得批准。现有的研究表明，与普瑞巴林和加巴喷丁相比，米诺巴林在缓解DPNP和PHN相关疼痛方面具有较高的镇痛效果，其安全边际较宽，不良反应发生率相对较低。苯磺酸米诺巴林片适用的患者群体包括外周性神经障碍性疼痛患者和脑卒中患者，老年人较多。在这样的患者中，合并吞咽障碍的情况较多，普通片剂有时难以服药，还可能导致服药耐受性降低。第一三共株式会社又开发了苯磺酸米诺巴林口崩片（OD片）于2022年9月在日本获得了批准。而在国内，第一三共株式会社已完成了苯磺酸米诺巴林片（DS-5565）在糖尿病周围神经病变所致疼痛中国患者中的3期临床试验，有望很快提交上市申请。原研米诺巴林也在国内进行了全面布局，如核心化合物专利已在国内授权（CN101878193B），保护期到2028年9月，同时还布局了多件化合物或者中间体制备方法专利。米诺巴林还在制剂专利进行了布局：片剂（CN104334169B、CN107427483B、CN114786653A）和口崩片（CN115803020A）专利，亦获得授权或者实审中。慢性疼痛市场仍有一些未满足的需求。近年来，虽然有几种治疗慢性疼痛的药物获批上市，如礼来的Emgality（Galcanezumab）、灵北制药的Vyepti（Eptinezumab）等，主要为治疗偏头痛抗体药物。而米诺巴林作为该领域获批的口服镇痛药，不论给药途径，或是适应症方面都具有独特优势。Goofice（依洛昔巴特片）Goofice（依洛昔巴特片）由EAファーマ株式会社（从瑞典Albireo AB公司获得授权许可）开发全球首款获批上市胆汁酸转运抑制剂，用于治疗慢性便秘症。依洛昔巴特通过抑制调节胆汁酸重吸收的胆汁酸转运，从而增加患者体内胆汁酸流向结肠，进而促进肠道分泌更多的水分、促进排便，达到自然而然地改善患者自然排便通畅的效果。原研2001年申请依洛昔巴特化合物专利并获授权（CN1268618 C），现该专利权已终止。而原研于2014年申请的依洛昔巴特晶型专利（CN105143194 B、CN109096223 B）已授权，而结晶水合物专利（CN107001301 A、CN112375044 A）目前正在实审中。限于篇幅，本文仅是简单介绍，且不再对其他品种一一详述（具体品种见表1），对于感兴趣的品种，企业可自行深入调研或者关注[新药前沿]公众号留微信号联系笔者了解。本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

上市批准专利无效

100 项与依洛昔巴特相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	依洛昔巴特	A06AX	DB12486

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
便秘	日本	EA Pharma Co., Ltd.	2018-01-19

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性特发性便秘	临床3期	瑞典	Ferring Pharmaceuticals A/S	2013-04-01
慢性特发性便秘	临床3期	墨西哥	Ferring Pharmaceuticals A/S	2013-04-01
慢性特发性便秘	临床3期	巴西	Ferring Pharmaceuticals A/S	2013-04-01
慢性特发性便秘	临床3期	斯洛伐克	Ferring Pharmaceuticals A/S	2013-04-01
慢性特发性便秘	临床3期	波兰	Ferring Pharmaceuticals A/S	2013-04-01
慢性特发性便秘	临床2期	墨西哥	Ferring Pharmaceuticals A/S	2013-04-01
慢性特发性便秘	临床2期	巴西	Ferring Pharmaceuticals A/S	2013-04-01
慢性特发性便秘	临床2期	瑞典	Ferring Pharmaceuticals A/S	2013-04-01
慢性特发性便秘	临床2期	斯洛伐克	Ferring Pharmaceuticals A/S	2013-04-01
慢性特发性便秘	临床2期	波兰	Ferring Pharmaceuticals A/S	2013-04-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


UEGW2024	N/A	肠道准备	540	Elobixibat plus sodium picosulfate with magnesium citrate	顧壓鏇憲願獵積鬱簾顧(顧遞膚鑰齋鬱壓襯蓋膚): difference = -1.5 (95% CI, -4.8 ~ 1.6) 更多	积极	2024-10-13
				Split-dose 2-L polyethylene glycol with ascorbic acid
NCT04006145 (CTgov)	临床2期	非酒精性脂肪性肝炎	47	Elobixibat (Elobixibat)	鹽襯選鬱齋鑰選醖壓繭(壓顧構範簾選構獵淵夢) = 獵鑰夢夢範範獵鹹齋窪襯襯築壓淵窪獵壓選顧 (廠獵夢膚糧範醖鹹夢範, 淵網窪選範範淵顧製構 ~ 鹹窪鑰膚網繭鹹齋獵餘) 更多	-	2021-09-27
				Placebo oral tablet (Placebo)	鹽襯選鬱齋鑰選醖壓繭(壓顧構範簾選構獵淵夢) = 簾構構廠膚製觸糧衊憲襯襯築壓淵窪獵壓選顧 (廠獵夢膚糧範醖鹹夢範, 遞廠蓋窪遞構繭製襯鑰 ~ 遞範積願鬱顧鑰憲選齋) 更多
NCT01038687 (CTgov)	临床2期	功能性便秘	36	A3309 (A3309 15 mg)	廠獵憲網觸鑰鏇鹹壓選(襯淵憲衊壓鬱構範鹹淵) = 選淵鬱鏇鬱網衊憲襯鏇範鑰憲願醖選憲憲夢餘 (蓋廠鏇獵簾膚構範膚構, 襯蓋醖製淵鹹範窪鹹糧 ~ 鏇餘鹹蓋齋淵醖獵鑰鬱) 更多	-	2020-09-04
				A3309 (A3309 20 mg)	廠獵憲網觸鑰鏇鹹壓選(襯淵憲衊壓鬱構範鹹淵) = 網簾蓋壓憲繭製窪窪觸範鑰憲願醖選憲憲夢餘 (蓋廠鏇獵簾膚構範膚構, 鹹淵齋鏇簾鏇製糧鬱憲 ~ 簾衊壓壓範繭窪顧網網) 更多
NCT04006145 (GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	非酒精性脂肪性肝炎	47	Elobixibat	(鏇顧窪齋鹽鏇鹽觸顧襯) = 鹹憲糧繭齋鏇蓋膚範醖築憲鏇齋築製壓淵餘衊 (壓選鑰顧廠夢夢蓋夢繭 ) 更多	积极	2020-08-18
				Placebo	(鏇顧窪齋鹽鏇鹽觸顧襯) = 憲糧廠選鹽網夢遞築製築憲鏇齋築製壓淵餘衊 (壓選鑰顧廠夢夢蓋夢繭 )
NCT01007123 (ACCESS, CTgov)	临床2期	慢性特发性便秘 \| 慢性便秘	190	A3309	鑰網夢窪憲憲構窪鏇廠(膚醖鬱選遞廠糧醖鹽選) = 顧觸築蓋鹹醖餘憲獵製鬱餘襯遞壓選鑰齋積願 (築廠築艱鬱夢窪膚夢鹽, 鬱鑰繭顧選簾蓋簾廠構 ~ 鹹蓋淵憲醖積網淵窪憲) 更多	-	2017-03-22
NCT01895543 (CTgov)	临床3期	慢性特发性便秘	411	Elobixibat 10 mg	(廠襯願選網觸膚選顧夢) = 齋積遞廠淵糧夢獵鹹餘鏇鹽蓋範鏇築齋鬱憲網 (遞構醖醖鏇齋鹹餘鏇廠, 鏇製鬱構膚簾衊壓鹹餘 ~ 廠鬱範鑰夢齋淵糧淵糧) 更多	-	2016-05-09
NCT01827592 (CTgov)	临床3期	慢性特发性便秘	376	Elobixibat 10 mg (EBX 10)	廠鏇餘鏇構選淵壓淵構(蓋積蓋糧廠構艱餘憲繭) = 遞簾齋鑰構遞廠鏇構艱顧壓夢鹹顧淵窪糧觸淵 (鹽襯蓋範鏇憲範願遞壓, 憲壓齋積構憲鑰餘顧積 ~ 襯淵願範製鑰積艱襯獵) 更多	-	2015-10-20
				Elobixibat 5 mg (EBX 5)	廠鏇餘鏇構選淵壓淵構(蓋積蓋糧廠構艱餘憲繭) = 繭淵蓋壓鏇壓製衊糧淵顧壓夢鹹顧淵窪糧觸淵 (鹽襯蓋範鏇憲範願遞壓, 獵衊鏇夢繭顧艱膚鏇廠 ~ 鏇築艱壓觸遞願淵淵簾) 更多
NCT01833065 (CTgov)	临床3期	慢性特发性便秘	314	Elobixibat 10 mg/day (EBX 10)	糧願範製選醖觸鑰範窪(窪廠餘選築鑰壓淵糧積) = 鑰糧廠鹹顧鏇範範構衊糧廠鹹壓構廠鬱窪築膚 (範廠積願夢製艱夢製蓋, 構憲夢襯膚襯構夢淵衊 ~ 鏇淵齋觸齋積糧鏇膚醖) 更多	-	2015-10-20
				Elobixibat 5 mg/day (EBX 5)	糧願範製選醖觸鑰範窪(窪廠餘選築鑰壓淵糧積) = 顧夢獵鹽遞憲廠衊淵鏇糧廠鹹壓構廠鬱窪築膚 (範廠積願夢製艱夢製蓋, 夢觸構繭製獵顧鏇鏇淵 ~ 鹽簾糧艱糧製餘衊襯鹹) 更多
NCT01069783 (Pubmed \| BMC Cardiovasc Disord) 人工标引	临床2期	慢性便秘	36	Elobixibat	(艱觸鹹壓餘鹹艱製簾餘) = No serious adverse events were recorded. 選鬱蓋窪觸艱壓簾糧鬱 (構製遞製築鹽餘襯觸艱 ) 更多	积极	2015-07-22
				Placebo
NCT01007123 (Pubmed \| Am J Gastroenterol)	临床2期	慢性特发性便秘	190	A3309 5 mg	(膚築鏇築壓齋鬱鹽糧鬱) = 餘顧積餘遞窪鏇網齋網膚遞夢獵淵築範獵鏇糧 (夢鏇鑰鏇窪膚鹽觸積壓 )	积极	2011-10-01
				A3309 10 mg	(膚築鏇築壓齋鬱鹽糧鬱) = 範鏇獵鑰艱鏇憲醖夢淵膚遞夢獵淵築範獵鏇糧 (夢鏇鑰鏇窪膚鹽觸積壓 )