Chronic idiopathic constipation

在医药行业监管趋严、同质化竞争加剧的背景下，创新性临床试验已成为企业重构竞争壁垒的核心引擎。近日，罗欣药业（股票代码：002793.SZ）发布公告，其下属子公司山东罗欣药业集团股份有限公司、罗欣药业（上海）有限公司已正式获得国家药品监督管理局下发的《药物临床试验批准通知书》，注射用LX22001新增适应症“预防重症患者应激性溃疡出血”获批开展临床试验。 图为：国家药品监督管理局药品审评中心公示 01 有望成为全球首个P-CAB注射剂型 注射用LX22001是钾离子竞争性酸阻滞剂类药物（P-CAB），其抑制酸分泌的作用机制为竞争性结合壁细胞内H+/K+-ATP酶（质子泵）的钾离子结合部位。与质子泵抑制剂（PPI）不同，P-CAB可直接抑制H+/K+-ATP酶，而无需在强酸环境下活化。而且，无论H+/K+-ATP酶活化与否，P-CAB均可与之结合[1]。 据罗欣药业公开资料介绍，注射用LX22001于2024年6月首次获批开展临床试验，适应症为：（1）当口服疗法不适用时，用于反流性食管炎、十二指肠溃疡的替代疗法；（2）消化性溃疡出血。本次获批临床试验的新适应症为“预防重症患者应激性溃疡出血”。 应激性溃疡（SU）是机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加病死率[2]。临床数据显示，在ICU危重症患者中，约有5%~25%的患者会出现不同程度的ICU急性消化道出血，而应激性溃疡则是其中的主要诱因之一[3]。SU出血一旦发生，可使病死率显著升高，高达50%~80%，是ICU危重症患者最常见的死亡原因之一[4]。以往，针对应激性溃疡，临床主要依赖于常见的抑酸药物[2]，但药效和针对性并不能满足所有患者的需求，亟需有效的药物、医疗措施来加以预防，减少患者痛苦。 此次“预防重症患者应激性溃疡出血”新增适应症获批开展临床试验，无疑为广大重症患者带来了福音，也标志着这一新剂型将进一步拓展临床应用范围，特别是对于手术、住院等无法口服治疗的患者群体，将进一步满足抑酸治疗的临床需求。 2023年中国抑酸市场Value IQVIA数据显示，中国抑酸市场体量巨大，整体抑酸剂市场规模可达200亿元以上，其中注射剂以55%份额主导市场。注射用LX22001全球范围内尚无同类注射剂产品上市，有望填补市场空白，为罗欣药业业绩大添增量。 罗欣药业此次布局P-CAB注射剂型，也将进一步丰富公司消化管线，形成口服与注射剂型的协同效应，通过差异化优势进一步巩固在消化领域的市场地位，并抢占未来抑酸药物迭代升级的先机。 02 国家1类创新药泰欣赞®或已全面进入收获期 2022年4月，罗欣药业消化疾病领域重磅产品、国家1类创新药泰欣赞®获批上市，用于治疗反流性食管炎（RE）；2023年11月，新适应症十二指肠溃疡（DU）获批上市；2024年10月，新适应症“与适当的抗生素联用以根除幽门螺杆菌（Hp）”获批上市。泰欣赞®是中国首款自研、首个获批三项适应症(Hp/RE/DU)的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），也是山东省首个国家1类化学创新药，具有30分钟快速起效、强效持久抑酸、服用方便等特点，RE/DU两项适应症被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》，为临床用药带来新选择。 据悉，为做好泰欣赞®商业化，罗欣药业自建创新直营模式，组建了一支400余人，由直营销售部、市场投资部、医学部、商务部及运营分析部等部门构成的完整创新药商业化团队。通过消化领域核心创新产品泰欣赞®的商业化实践，积累了大量的临床、商业化经验，使罗欣药业在创新药产品商业化方面具有准入更快速、商业化成功率更高的优势，为后续获批上市的创新药产品快速、成功商业化，并降低综合运营成本奠定基础，从而进一步巩固并提升罗欣药业在创新药领域的综合竞争实力。 记者从罗欣药业了解到，泰欣赞®自2022年上市后快速实现商业化覆盖，至今已准入全国2000余家医院，包括北京协和医院、解放军总医院、华西医院等头部医疗机构。同时，为了满足抑酸患者的购买便利需求，罗欣药业已在浙江地区率先试点零售药店销售，未来将逐步拓展至全国连锁渠道，进一步扩大市场增量。 03 罗欣药业创新之路，再迈坚实步伐 近年来，罗欣药业坚持科技创新，坚持“自主研发+合作研发”双轨并进，逐步打造了以消化、呼吸系统疾病和儿童用药为主线、兼顾抗肿瘤等多个治疗领域的创新产品研发管线，继续强化在消化和呼吸领域所具备的显著竞争优势，促进创新科研成果不断落地。 除泰欣赞®外，普卡那肽现已完成III期临床研究，达成主要疗效终点，有望成为国内首个治疗慢性特发性便秘的鸟苷酸环化酶激动剂。FMT肠道菌群移植领域，与国际领先的AI+BT微生态研发企业-深圳未知君达成战略合作，并签署《独家代理经销合作协议》。该技术可用于治疗多种菌群失调相关性疾病，应用安全，范围广泛，潜力巨大。2024年国家已设立该领域的重大专项，罗欣药业与深圳未知君正在积极推进全国FMT医院终端准入工作和科研合作，近期大型三甲医院将陆续开展招标工作，罗欣药业销售团队已完成投标策略部署，积极推动该技术规范化应用场景落地。 本次注射用LX22001新增适应症获批临床试验，标志着罗欣药业科技创新工作又迈出了坚实的一步，体现了罗欣药业在保持该领域的技术优势的基础上持续发力，彰显了企业科技创新能力，有助于丰富产品管线，提升公司核心竞争力。 未来，罗欣药业将持续秉持“传递健康”理念，深耕消化领域，进一步做强、做大优势产品，重点挖掘并解决上下消化道及消化腺肝胆胰相关疾病治疗中未被满足的、迫切的临床需求，持续推进高质量创新药品研发成果落地，为全球患者提供更多创新药物选择。 参考文献: [1]杨君,刘芳,臧雷.新型钾离子竞争性酸阻滞剂:替戈拉生[J].中国新药与临床杂志, 2022(041-005).DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2022.05.04. [2] 柏愚, 李延青, 任旭, 等.  应激性溃疡防治专家建议(2018版) [J] . 中华医学杂志, 2018, 98(42) : 3392-3395. [3]Tauseef, Ali,Richard F, Harty,Stress-induced ulcer bleeding in critically ill patients.[J] .Gastroenterol Clin North Am, 2009, 38: 0. [4]Zhou, Xiaoyang et al. “Stress ulcer prophylaxis with proton pump inhibitors or histamine 2 receptor antagonists in critically ill adults - a meta-analysis of randomized controlled trials with trial sequential analysis.” BMC gastroenterology vol. 19,1 193. 21 Nov. 2019, doi:10.1186/s12876-019-1105-y 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

近日，罗欣药业集团股份有限公司（股票代码：002793.SZ，以下简称“罗欣药业”）下属子公司山东罗欣药业集团股份有限公司、罗欣药业（上海）有限公司已正式获得国家药品监督管理局下发的《药物临床试验批准通知书》，注射用LX22001新增适应症“预防重症患者应激性溃疡出血”获批开展临床试验。 图为：国家药品监督管理局药品审评中心公示 有望成为全球首个P-CAB注射剂型 注射用LX22001是钾离子竞争性酸阻滞剂类药物（P-CAB），目前在全球范围内尚无同类注射剂产品上市。其抑制酸分泌的作用机制为竞争性结合壁细胞内H+/K+-ATP酶（质子泵）的钾离子结合部位。与质子泵抑制剂（PPI）不同，P-CAB可直接抑制H+/K+-ATP酶，而无需在强酸环境下活化。而且，无论H+/K+-ATP酶活化与否，P-CAB均可与之结合[1]。 2024年6月，罗欣药业研发的注射用LX22001首次获批开展临床试验，适应症为：（1）本品可作为当口服疗法不适用时，用于下列病症的替代疗法：反流性食管炎、十二指肠溃疡；（2）消化性溃疡出血。此次“预防重症患者应激性溃疡出血”新增适应症获批开展临床试验，标志着这一新剂型将进一步拓展其临床应用范围，特别针对手术、住院等无法口服治疗的患者群体，将进一步满足抑酸治疗的临床需求。 中国抑酸市场体量巨大，整体抑酸剂市场规模可达200亿元以上，其中注射剂以55%份额主导市场。注射用LX22001全球范围内尚无同类注射剂产品上市，有望填补市场空白，为罗欣药业业绩大添增量。 不仅如此，罗欣药业此次布局P-CAB注射剂型，将进一步丰富公司消化管线，形成口服与注射剂型的协同效应，通过差异化优势进一步巩固在消化领域的市场地位，并抢占未来抑酸药物迭代升级的先机。 国家1类创新药泰欣赞®已全面进入收获期 2022年4月，罗欣药业消化疾病领域重磅产品、国家1类创新药泰欣赞®获批上市，用于治疗反流性食管炎（RE）；2023年11月，新适应症十二指肠溃疡（DU）获批上市；2024年10月，新适应症“与适当的抗生素联用以根除幽门螺杆菌（Hp）”获批上市。泰欣赞®是中国首款自研、首个获批三项适应症(Hp/RE/DU)的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），也是山东省首个国家1类化学创新药，具有30分钟快速起效、强效持久抑酸、服用方便等特点，RE/DU两项适应症被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》，为临床用药带来新选择。 为做好泰欣赞®商业化，罗欣药业自建创新直营模式，组建了一支400余人，由直营销售部、市场投资部、医学部、商务部及运营分析部等部门构成的完整的创新药商业化团队。通过消化领域核心创新产品泰欣赞®的商业化实践，积累了大量的临床、商业化经验，使罗欣药业在创新药产品商业化方面具有准入更快速、商业化成功率更高的优势，为后续获批上市的创新药产品快速、成功商业化，并降低综合运营成本奠定基础，从而进一步巩固并提升罗欣药业在创新药领域的综合竞争实力。 泰欣赞®自2022年上市后快速实现商业化覆盖，至今已准入全国2000余家医院，包括北京协和医院、解放军总医院、华西医院等头部医疗机构；与此同时，为了满足抑酸患者的购买便利需求，罗欣药业已在浙江地区率先试点零售药店销售，未来将逐步拓展至全国连锁渠道，进一步扩大市场增量。 罗欣药业创新之路，再迈坚实步伐 罗欣药业坚持科技创新，坚持“自主研发+合作研发”双轨并进，逐步打造了以消化、呼吸系统疾病和儿童用药为主线、兼顾抗肿瘤等多个治疗领域的创新产品研发管线，继续强化在消化和呼吸领域所具备的显著竞争优势，促进创新科研成果不断落地。 除泰欣赞®外，普卡那肽现已完成III期临床研究，达成主要疗效终点，有望成为国内首个治疗慢性特发性便秘的鸟苷酸环化酶激动剂。FMT肠道菌群移植领域，与国际领先的AI+BT微生态研发企业-深圳未知君达成战略合作，并签署《独家代理经销合作协议》。该技术可用于治疗多种菌群失调相关性疾病，应用安全，范围广泛，潜力巨大。2024年国家已设立该领域的重大专项，罗欣药业与深圳未知君正在积极推进全国FMT医院终端准入工作和科研合作，近期大型三甲医院将陆续开展招标工作，罗欣药业销售团队已完成投标策略部署，积极推动该技术规范化应用场景落地。 本次注射用LX22001新增适应症获批临床试验，标志着罗欣药业科技创新工作又迈出了坚实的一步，体现了罗欣药业在保持该领域的技术优势的基础上持续发力，彰显了公司科技创新能力，有助于丰富产品管线，提升公司核心竞争力。 未来，罗欣药业将持续秉持“传递健康”理念，深耕消化领域，进一步做强、做大优势产品，重点挖掘并解决上下消化道及消化腺肝胆胰相关疾病治疗中未被满足的、迫切的临床需求，持续推进高质量创新药品研发成果落地，为全球患者提供更多创新药物选择。 参考文献 [1]杨君,刘芳,臧雷.新型钾离子竞争性酸阻滞剂:替戈拉生[J].中国新药与临床杂志, 2022(041-005).DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2022.05.04.    关于罗欣药业    罗欣药业集团股份有限公司（简称“罗欣药业”，002793.SZ）始创于1988年，秉承“传递健康”的企业使命，以科技创新为己任，专注于消化、呼吸、抗肿瘤等疾病领域未满足的临床需求，致力于为患者提供更多创新药物选择。 罗欣药业已上市丰富且有竞争力的产品组合，核心产品处于消化、呼吸疾病用药市场领先地位。公司多个产品被列入“国家重点新产品计划”、“国家火炬计划”、“重大新药创制”等科技重大专项。公司自2006年开始连续进入中国制药工业百强企业，自2011年以来连续被评为中国医药研发产品线最佳工业企业，是国家重点高新技术企业、国家技术创新示范企业、全国工业质量标杆企业，多项产品科研成果获得国家科学技术进步二等奖。 更多信息，请访问www.luoxin.cn

一、概述 利那洛肽（linaclotide）是由Ironwood Pharmaceuticals, Inc.开发的第一个选择性鸟苷酸环化酶-C（GC-C）激动剂，是结构上与内源性鸟苷蛋白肽家族有关的含14个氨基酸的合成肽类。其在胃肠道腔面上表达，参与肠液平衡和肠功能的调节，是治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C）和慢性特发性便秘（CIC）的药物。 原研厂家曾于2012年05月03日递交了国际多中心临床试验申请，规格0.29mg，拟用于便秘型肠易激综合征患者，于2013年01月17日获得批准，批件编号为2013L00166。原研制剂于2012年8月30日获得FDA批准在美国上市销售，商品名为Linzess®。上市规格有72μg，145μg及290μg。2019年1月15日原国家食品药品监督管理局批准利那洛肽胶囊在中国国内上市（商品名为令泽舒®/Linzess®），规格为290μg，批准文号为国药准字J20200012，进口药品注册证号为H20190001，H20190002，H20191007，进口药品注册标准JX20170086，有效期36个月。持证商为瑞士Ironwood Pharmaceuticals GmbH，生产厂为英国Almac Pharma Services Limited。目前利那洛肽胶囊在美国、欧洲、日本、中国、中国香港地区等主要国家和地区获批上市。 截至2025年1月，在国内，除原研进口（290µg）获批外，尚无其他原料药或制剂获准生产。目前利那洛肽原料药及制剂尚未收载于中国、欧美日药典。 国家药监局发布的仿制药参比制剂目录（第二十七批）收载的参比制剂信息如下。 二、国内申报情况 中国市场上除了原研进口产品外，无仿制产品获批。目前有10家企业按照新注册分类4类申报生产，目前均未获批。其中四川国为制药有限公司和双鹤药业（海南）有限责任公司在未被批准后，时隔两三年均进行了第二次申报生产。具体申报情况如下表所示： 登记备案平台查询到利那洛肽原料药有6家企业申报，其中成都圣诺生物制药有限公司登记备案了2次，但状态均为I，即国内无获批原料药，其登记备案情况如下： FDA个药指南《Draft Guidance on Linaclotide》中指出本品豁免BE的要求为：1、API与参比制剂结构一致：2、处方种类及用量与参比制剂一致（Q1、Q2一致）；3、体外溶出行为与参比制剂一致。 三、仿制难点 一般情况下，申请人根据FDA《Draft Guidance on Linaclotide》、ICH M9《基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》等指导原则，在进行多项药学研究的基础上申请豁免生物等效性试验。说明书显示本品口服后极少进入体循环，ICH M9明确“基于BCS的生物等效性豁免仅适用于将药物输送至体循环的普通口服固体剂型或混悬剂型。”，故本品种可能不适用于按照BCS分类豁免BE研究。 本品在仿制上存在以下难点：①是否能豁免BE有很多不确定性，受原料药结构等同性影响，同时也受处方Q1、Q2是否一致的影响；②证明原料药等同性存在一定难度，尤其是如何设计试验证明其体外生物活性的一致性；③原研处方专利保护期至2029年，故处方Q1、Q2可能难以保证一致性，给本品的BE豁免带来不确定性。 3.1 原料药结构等同性证明 证明利那洛肽原料药结构与参比制剂的等同性存在一定难度，FDA个药指南给出了相关建议，需满足以下3点：①肽一级结构和相关分子特性，例如分子式、特定旋光度和光谱特征；②3个二硫键的构型一致；③体外生物活性一致（例如，结合，功能测定）。前2条相对容易确证，对于第3条原料药体外生物活性的证明难以操作。体外生物活性细胞水平判定EC50或IC50在一定程度上存在批间差异，至于测定方法如何选择、样本量如何选择等均有待商榷，以上问题给利那洛肽原料药的获批带来难度，同时也给其胶囊的BE豁免带来很多不确定性。 3.2 Q1、Q2一致性 本品说明书公开了处方种类，即氯化钙二水合物、羟丙甲纤维素、L-亮氨酸和微晶纤维素，胶囊外壳的成分包括明胶和二氧化钛。Q1和Q2的一致性能否保证，原研制剂的处方有专利（专利号CN 102186490 B）保护，所以部分企业为了规避专利，对处方中部分辅料的用量进行调整，而FDA个药指南明确指出：如果要申请豁免BE，仿制产品的Q1和Q2需要与参比制剂保持一致。这种情况给本品的BE豁免有带来了一定的不确定性。 目前仅有江苏豪森一家申请临床试验，但却主动终止了临床试验。目前对于本品具体该如何处理，是否能豁免临床，监管要求仍不明朗，企业在立项时需谨慎考虑。 3.3 其他要求 FDA个药指南规定了本品溶出曲线的相关要求，具体要求如下： 仪器: 美国药典（USP）第1法（篮法） 介质: 水，0.1N HCl，pH 4.5 缓冲液和pH 6.8缓冲液 体积: 500 mL 温度: 37℃ 转速: 50 rpm 取样时间点 10，15，20，30分 本品溶出曲线相似性要求很容易实现。 此外本品说明书有鼻饲管给药的相关描述，企业需按照《化学仿制药口服制剂经肠内营养管给药体外对比研究技术指导原则》的相关要求开展研究。 小结 目前，利那洛肽胶囊原研独占中国市场，市场潜力较大，很多厂家均申报了本品的仿制，但目前均未获批。该产品的仿制存在一定难度，企业在立项时需谨慎考虑，及时与监管机构沟通相关要求，在全国经济下行的趋势下，避免造成人力、物力、财力的浪费。 参考文献 FDA个药指南 日本IF文件 利那洛肽胶囊说明书 本品处方专利CN102186490B 药事纵横征稿启事