Mirogabalin Besilate

关注并星标CPHI制药在线5月20日，中国国家药监局（NMPA）官网宣布批准海思科1类创新药苯磺酸克利加巴林胶囊上市，用于治疗成人糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）。苯磺酸克利加巴林是第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，据公开资料显示，其具有独特的并三环笼状结构，对中枢神经系统α2δ亚基靶点结合力更强，生物利用度更高，药代动力学呈线性特征，治疗指数更高，中枢安全性更高；具有无需滴定、快速起效、耐受良好、持续有效等特点，有望替代普瑞巴林、加巴喷丁，具有成为慢性神经性疼痛首选用药的潜力。       图片来源：NMPA官网       苯磺酸克利加巴林的结构信息       图片来源：药研途       根据海思科此前新闻稿介绍，在治疗中国DPNP人群的2/3期临床研究中，与安慰剂相比，经克利加巴林治疗的患者从第1周起疼痛减轻。治疗13周，在40mg/d和80mg/d两个剂量下，其能够显著降低DPNP患者的每日疼痛评分（ADPS）。在研究中，患者出现轻度至中度TEAE，主要为头晕，无需额外治疗。该产品在发挥作用时无需滴定剂量，便于临床医生灵活使用，对患者来说服用也很方便。       针对苯磺酸克利加巴林，海思科已布局了5项适应症。其中，糖尿病性周围神经病理性疼痛适应症已获批上市，带状疱疹后神经痛适应症NDA在审中，辅助镇痛适应症处于Ⅱ期临床研究阶段，中枢神经痛适应症处于Ⅲ期临床研究阶段，纤维肌痛适应症已获批临床。       钙离子通道α2δ靶点可有效阻击DPNP       糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）往往被称为“糖痛”，是糖尿病的严重并发症之一，主要表现为持续性或间断发作的烧灼样、针刺样、撕裂样、跳痛、电击样、刀割样和压迫样疼痛，一旦发现，不仅严重影响患者生活质量，还可能导致功能障碍甚至残疾，作为糖尿病的严重并发症之一，DPNP已逐渐成为全球医疗领域的关注焦点。然而已有治疗药物和方案尚不能满足临床和患者的需求，药物选择有限，且治疗效果、长期依从性均有较大的改善空间，因此临床迫切需要新的治疗药物或方案以满足医患需求。       DPNP 形成的机制错综复杂，包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等，并且多种机制相互影响。糖尿病累及周围神经损伤后，背根神经节与轴突细胞膜上的电压门控离子通道发生不同程度改变，引起受损神经出现自发性放电和痛性神经病变。       电压门控钙离子通道家族（VGCC）是细胞表面一类重要的信号转换器，它能够将膜电势转变成局部胞内钙离子瞬时变化，从而启动许多重要的生理活动，例如肌肉收缩、激素分泌、神经传递和基因表达。       VGCC是由 4-5 个亚基组成的复合蛋白，包括α1、α2δ和β亚基，其中α1亚基决定生物通道的性质，β亚基则调节膜的表达和其他调节功能，α2δ亚基是膜锚定的细胞外糖蛋白，可调节 VGCC 运输和钙电流，其作用与神经性疼痛和癫痫有关。DPNP 会引起脊髓后角（主要是突触前膜）钙离子通道上的 α2δ 亚基高表达，钙离子通道异常开放，从而产生痛觉过敏和痛觉超敏。       α2δ亚基有4种不同的类型，分别为α2δ1、α2δ2、α2δ3、α2δ4，其中α2δ1与神经疼痛的关系最为密切。α2δ1主要分布在中枢和周围神经系统，也分布在骨骼肌、平滑肌、及心肌；α2δ2则分在中枢神经系统尤其是小脑。动物研究显示，α2δ1亚基参与镇痛作用，而α2δ2则参与中枢神经系统的副作用。因此，阻断钙离子通道的α2δ1靶点，可以抑制DPNP。α2δ1亚基也已被确定为普瑞巴林和加巴喷丁（两种目前已上市的用于治疗慢性神经病理性疼痛的药物）发挥镇痛作用的主要靶点。       普瑞巴林作用机制图       图片来源：药动量       DPNP药物研发前路漫漫       钙离子通道调节剂在国内外的指南共识均为DPNP的一线治疗药物推荐，主要包括加巴喷丁和普瑞巴林，这也是目前国内已上市的第一代和第二代中枢神经系统钙离子通道调节剂。加巴喷丁最初于 1993 年批准用于治疗癫痫，同期该药也超适应症用于治疗神经病理性疼痛，美国食品药品监督管理局（FDA）在2002年批准其用于治疗带状疱疹后神经痛（PHN）。普瑞巴林是第 2 代靶向 α2δ1 的药物，于2004年获批治疗PHN、DPNP及局灶性癫痫的辅助治疗。尽管两种药物的适应症范围有限，但由于临床药物有限，加巴喷丁和普瑞巴林在国外仍被超适应症广泛地用于各种其他疼痛的治疗，且两者在中国均没有获批DPNP的适应症，截止目前中国尚没有获批用于治疗DPNP的药物，目前在临床上DPNP患者的治疗均为超适应症用药，存在巨大未满足临床需求。       初代中枢神经系统钙离子通道调节剂（1993年上市）存在滴定过程繁琐，起效时间缓慢以及不良反应严重等问题；第二代药物诞生于2004年，尽管有所改进，但滴定过程繁琐、不良反应显著等问题仍然存在，并未如预期地带来革命性的改变。       美洛加巴林（Mirogabalin）是第一三共研发的第三代钙离子通道调节剂，于2019年首次在日本获批上市，用于治疗周围神经病理性疼痛（PNP）。2022年3月，其适应症扩大至中枢神经性疼痛（CNP）。普瑞巴林不同的是，美洛加巴林可选择性地与VGCCs的α2δ1及α2δ2亚基结合，且美洛加巴林与α2δ1亚基亲和力高、解离慢，与α2δ2亚基亲和力低、解离快，这也提示其能更好的平衡疗效和安全性。2023年1月，CDE受理苯磺酸美洛加巴林片的上市申请，用于糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）的治疗，该申请目前仍处于审评审批阶段，未来上市后将与海思科的苯磺酸克利加巴林展开直接竞争。       DPNP相关治痛机制仍有待进一步探明，因此其药物研发困难重重。目前除了钙离子通道调节剂，还有一些新机制的药物在DPNP领域展开了一些探索，其中既有失败的悲凉，也有突破的欣喜。此前，Eliem Therapeutics的主要候选药物ETX-810(一款潜在“first-in-class”非阿片类口服前药)在一项针对DPNP的II期研究中失败，导致该公司股价下跌超过50%。       LX9211是Lexicon通过其独特的基因科学发现的一种强效、口服、选择性的衔接蛋白相关激酶1 (AAK1)小分子抑制剂。临床前研究表明LX9211在神经病理性疼痛模型中可透过中枢神经系统并减轻疼痛，而不影响阿片通路。去年6月，Lexicon Pharmaceuticals宣布，计划将其试验性药物LX9211推进到后期开发阶段，旨在寻求监管部门批准其用于DPNP。此前，LX9211已获得美国食品和药物管理局(FDA)的快速通道认定，用于DPNP的开发。       国内方面，由广州帝奇医药技术有限公司自主开发的二类创新药B0125在去年8月获得CDE的药物临床试验批准，用于DPNP的治疗。公开资料显示，B0125可以在减少兴奋性神经递质释放的同时提高血清素和肾上腺素的浓度，有效减缓患者疼痛症状。与国内外已上市的DPNP药物相比，B0125效率更高，疗效更好，有望成为全球首个治疗DPNP的多靶点药物。       结语       我国糖尿病患者人群庞大，有相当比例的糖尿病患者正被DPNP所困扰。DPNP不仅严重影响糖尿病患者的生活质量和生存质量，还会给家庭以及社会带来巨大的经济负担。目前，有明确证据显示新型钙离子通道α2δ调节剂能有效缓解DPNP患者疼痛症状。随着海思科苯磺酸克利加巴林的获批，将结束国内长期DPNP无药获批的尴尬局面，也给DPNP患者带来了福音。另外，由于DPNP其发病机制复杂，其新机制药物的研发仍面临诸多难点，任重而道远。镇痛疗效更佳、副作用更少的是NPNP药物研发的不断追求的目标。       参考来源       1.Christopher W Goodman, Allan S Brett,A Clinical Overview of Off-label Use of Gabapentinoid Drugs.JAMA Intern Med. 2019 May 1;179(5):695-701.       2.马卓伊，戚微岩等，电压门控钙离子通道药物研究进展[J]，药学进展，2021,45 (2): 137-144      3.NMPA官网【企业推荐】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

在全球不同地方的监管机构中，由于制药企业研发战略定位、项目推进速度不同或者审批审批差异，导致新药上市存在着地区或者时间差异。笔者通过对过去10年欧美日上市新药检索分析，初步筛选了15款在日本已获批上市而在欧、美尚未上市，且在国内已被国家药品监督管理局指定为参比制剂的新药，可作为国内企业进行仿制药品种立项时的参考。Pivlaz（克拉生坦钠注射液）Pivlaz（克拉生坦钠注射液）是由瑞士Idorsia Pharmaceuticals公司开发的内皮素（ET）受体拮抗剂，用于预防颅动脉瘤(IA)所致蛛网膜下腔出血(aSAH)手术后的脑血管痉挛、血管痉挛相关的脑梗塞和脑缺血症状。IA是颅内动脉壁局限性､病理性扩张形成的动脉壁瘤状突出，80%的蛛网膜下腔出血由IA破裂引起，该类出血被称为aSAH｡据《重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识(2023)》：世界范围内aSAH的年发病率在(2~16)/10万，占全部卒中患者的8%，而一项对500万中国成年人首次发生卒中后的死亡和复发性血管事件的社区研究报道显示，蛛网膜下腔出血患者占卒中的2%，女性较男性更易罹患蛛网膜下腔出血(女∶男=1.24∶1.0)，年龄为50岁及以上者为好发人群。目前常用的抗脑血管痉挛药物有钙通道阻滞剂——尼莫地平，2012年版美国心脏协会/美国卒中协会指南推荐所有aSAH患者应口服尼莫地平（Ⅰ级推荐，A类证据）｡对于无法口服给药的重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SaSAH）患者，可考虑静脉用药，可选用药物如法舒地尔、西洛他唑、他汀类、克拉生坦、镁离子、尼卡地平、肝素等，均有用于治疗脑血管痉挛及迟发性脑缺血治疗的相关研究，被认为可能有防治迟发性脑缺血的作用，但尚无高等级证据证实其临床效果｡Pivlaz是从1997年开始着手开发，25年后才获批上市，原研1995年申请克拉生坦化合物专利并获授权（CN1098254 C），现该专利权已终止。而原研于2021年11月申请的克拉生坦二钠结晶水合物专利（CN116456984 A）目前正在实审中。Twymeeg（盐酸伊格列敏片）Twymeeg（盐酸伊格列敏片）是一种first-in-class类双重作用机制降糖药物，靶点为线粒体，通过葡萄糖浓度依赖性的胰岛素分泌促进作用和胰岛素抵抗性改善作用而发挥降血糖作用。伊格列敏在作为胰岛素分泌器官胰腺、及作为胰岛素靶器官的肝脏、骨骼肌等中作用于线粒体，用于促进葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌的胰腺发挥改善肝脏、骨骼肌的糖代谢的胰外作用（抑制糖新生、改善糖摄取能力）。伊格列敏是由Merck Serono（瑞士）开发，2009年Poxel SA公司（法国）获得许可，住友制药株式会社在2017年获得了日本国内开发和销售权。原研于2009年申请伊格列敏化合物专利（CN102245581 A）公布后视为撤回。伊格列敏是近年来批准为数不多的新机制糖尿病药物。Tarlige（苯磺酸米诺巴林片）Tarlige（苯磺酸米诺巴林片）是由第一三共株式会社开发的电位依赖性钙通道α2δ配体。α2δ配体被认为在突触前终末减少钙离子的流入，抑制兴奋性神经递质的释放，从而导致疼痛的缓解。米诺巴林通过α2δ特异性结合亚单位发挥镇痛作用。2019年1月，根据糖尿病周围神经性疼痛（DPNP）和带状疱疹后神经痛（PHN）患者的3期临床试验结果，Tarlige®片（苯磺酸米诺巴林片）在日本获批用于治疗“外周性神经性疼痛”。另外，作为包括日本在内亚洲地区的国际多中心试验，苯磺酸米诺巴林片治疗中枢性神经障碍性疼痛患者的3期试验有效性得到了验证，安全性得到了确认，适应症变更为“神经性疼痛”申请于2022年3月在日本获得批准。现有的研究表明，与普瑞巴林和加巴喷丁相比，米诺巴林在缓解DPNP和PHN相关疼痛方面具有较高的镇痛效果，其安全边际较宽，不良反应发生率相对较低。苯磺酸米诺巴林片适用的患者群体包括外周性神经障碍性疼痛患者和脑卒中患者，老年人较多。在这样的患者中，合并吞咽障碍的情况较多，普通片剂有时难以服药，还可能导致服药耐受性降低。第一三共株式会社又开发了苯磺酸米诺巴林口崩片（OD片）于2022年9月在日本获得了批准。而在国内，第一三共株式会社已完成了苯磺酸米诺巴林片（DS-5565）在糖尿病周围神经病变所致疼痛中国患者中的3期临床试验，有望很快提交上市申请。原研米诺巴林也在国内进行了全面布局，如核心化合物专利已在国内授权（CN101878193B），保护期到2028年9月，同时还布局了多件化合物或者中间体制备方法专利。米诺巴林还在制剂专利进行了布局：片剂（CN104334169B、CN107427483B、CN114786653A）和口崩片（CN115803020A）专利，亦获得授权或者实审中。慢性疼痛市场仍有一些未满足的需求。近年来，虽然有几种治疗慢性疼痛的药物获批上市，如礼来的Emgality（Galcanezumab）、灵北制药的Vyepti（Eptinezumab）等，主要为治疗偏头痛抗体药物。而米诺巴林作为该领域获批的口服镇痛药，不论给药途径，或是适应症方面都具有独特优势。Goofice（依洛昔巴特片）Goofice（依洛昔巴特片）由EAファーマ株式会社（从瑞典Albireo AB公司获得授权许可）开发全球首款获批上市胆汁酸转运抑制剂，用于治疗慢性便秘症。依洛昔巴特通过抑制调节胆汁酸重吸收的胆汁酸转运，从而增加患者体内胆汁酸流向结肠，进而促进肠道分泌更多的水分、促进排便，达到自然而然地改善患者自然排便通畅的效果。原研2001年申请依洛昔巴特化合物专利并获授权（CN1268618 C），现该专利权已终止。而原研于2014年申请的依洛昔巴特晶型专利（CN105143194 B、CN109096223 B）已授权，而结晶水合物专利（CN107001301 A、CN112375044 A）目前正在实审中。限于篇幅，本文仅是简单介绍，且不再对其他品种一一详述（具体品种见表1），对于感兴趣的品种，企业可自行深入调研或者关注[新药前沿]公众号留微信号联系笔者了解。本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！