阿斯利康/第一三共 Trop-2 ADC：临床策略、注册策略

2024-03-18

抗体药物偶联物临床3期临床2期临床结果临床失败

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。Dato-dxd是由第一三共开发的全球第二款Trop-2 ADC Trop-2 ADC，2017年进入管线，2018年2月进入临床I期，2020年7月和AZ达成全球协议（除日本），2020年12月进入临床II期，2021年11月进入临床III期，2022年-2023年相继报导乳腺癌和肺癌III期阳性结果，2024年2月首次申报上市适应症FDA受理。第一三共/AZ的执行力高效且迅速，从I期到申报上市仅用了5年左右，每年达成新里程碑。2024年3 月 16 日，第一三共递交 Dato-DXd （datopotamab deruxtecan）国内NDA，用于既往经系统治疗 HR 阳性、HER2 阴性的不可切除或转移性乳腺癌 HER2 阴性的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。NDA基于关键III期- TROPION-Breast 01 研究。TROPION-Breast01探索相比研究者选择的化疗，Dato-dxd用于既往经内分泌治疗和至少一种系统治疗晚期HR阳性、HER-2阴性乳腺癌 HER-2阴性乳腺癌的疗效和安全性，主要终点为PFS和OS。研究达到PFS主要终点（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63），OS数据不成熟，呈获益趋势（HR=0.84），ORR数值更高（36.4% vs 22.9%）。2024年2月19日，Dato-Dxd 美国BLA获得受理，PDUFA 日期为 2024 年 12 月 20 日。用于既往经系统治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌成人患者。BLA基于关键III期-TROPION-Lung01研究。有望成为第一个取得肺癌适应症的Trop-2 ADC。2024年3月17日，Dato-dxd共开展24项研究，临床III期10项，临床II期7项，临床I/II期3项，临床I期4项。临床III期肺癌和乳腺癌各占半壁江山，各布局5项。 Dato-DXd乳腺癌布局从TB01至TB05，从HR 阳性乳腺癌到三阴性乳腺癌，追紧吉利德 SG（全球首个Trop-2 ADC，2023年销售额首次突破10亿美金），聚焦于TNBC，从后线到早期新辅助，从单药到联合，传统治疗不耐受人群，奠定TNBC治疗地位，配合Enhertu在HER-2低表达TNBC，做好细分领域组合牌。乳腺癌三分市场：HER-2阳性、HR阳性和TNBC，既往阿斯利康在HR阳性细分领域（60%乳腺癌市场）基础强，伴随Enhertu上市，挺进HER-2阳性市场（15%乳腺癌市场），瓜分罗氏市场，伴随Trop-2 ADC Trop-2 ADC上市，进一步瓜分TNBC市场（15-20%乳腺癌市场），瓜分吉利德 SG市场。关于Dato Dato-dxd在TNBC的未来，笔者非常看好。Nectin-4开启“IO＋ADC”新时代，TNBC会是“IO＋ADC”想法最有可能验证成功的第二个瘤肿，2022年ESMO BC大会，Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究显示，Dato-DXd（datopotamab deruxtecan，DS-1062 DS-1062）联合抗度伐利尤单抗一线治疗晚期TNBC，27例可评估受试者确认ORR高达74%，横向与Keynote-355数据比较，在PD-L1富集（CPS≥10）人群中，“Keytruda＋化疗”ORR为52.7%，提示将传统紫杉醇类化疗换为Dato-dxd，TNBC的ORR很有可能有超过20%的获益，极有可能转化为PFS和OS获益。Dato-dxd在肺癌的布局，除去TROPION-LUNG01布局驱动基因进展后线，其它主要布局在非驱动基因突变的NSCLC，以PD-L1表达TPS=50%作为cut off值，TROPION-Lung07对标Keynote189模式，TROPION-Lung08对标Keynote-024模式，两个研究使用Keytruda作为联用对象，AVANZAR则改用AZ自家PD-L1抑制剂Durvalumab 。临床II期及I/II期共布局10项研究，2项做的Pan-tumor，发掘新瘤肿，其余集中于肺癌和乳腺癌，除去已经布局III期的研究，还探索了Dato-dxd用于乳腺癌脑转移、NSCLC围术期（NeoCOAST-2）、联合其它抗肿瘤药物的疗效和安全性。从AZ 临床布局来看，Dato-dxd代表的Trop-2 ADC Trop-2 ADC的未来主要押注乳腺癌和肺癌适应症，乳腺癌主要focus在三阴性乳腺癌，从早期到后线都已经进入III期，努力开拓HR ＋乳腺癌市场，后线单药是ok的；肺癌主要focus在不存在驱动基因的NSCLC人群，是否可以成功进军一线很难说，无论TPS≥50%，还是＜50%人群，Dato-dxd是否可以取代含铂双药化疗，早期ORR获益是否可以转化为OS获益，有待进一步观察。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓