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下一代高质量减肥“种子选手”:
ActRII
靶点
2024-06-19
·
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·
药研网
临床研究
前言 据WHO统计,1975 年以来,世界
肥胖
人数已增长近三倍,当前全球
肥胖
人群达到 6.5 亿,到 2030年可能达到11.2亿。
肥胖
导致多种疾病的风险因素升高,如
心血管疾病
(
心脏病
和
中风
)、
糖尿病
、
肌肉骨骼疾病
特别是
骨关节炎
,造成了沉重的疾病负担。 数量为王,但质量也很重要 当下,减肥药物市场以GLP-1类疗法占领导地位,一年内减重20%~25%的效果,并还在不断刷新减重天花板。然而,临床研究表明患者在使用
诺和诺德
的GLP-1疗法
semaglutide
)上减掉的体重中,高达40%的体重减少被认为是肌肉损失,而肌肉流失会增加患
心血管疾病
、
骨质疏松症
等风险。 那么在减重的质量、疗效持续性等方面,是否还有提升空间?这也是减重药研发赛道迟早要直面的一个命题。 而
ActRII
通道相关的药物被认为有望突破现有靶点的短板。
ActRII
是在脂肪和肌肉细胞中都表达的
激活素(Activin)受体
,该信号通路的活化会导致脂肪累积和肌肉萎缩。因此,靶向此通路的抑制剂有望在驱动脂肪减少的同时,增加身体的肌肉组成。从该机制来看,ActRII疗法可被寄予下一代“种子选手”的希望。 走进
ActRII
靶点 激活素Ⅱ型受体(Activin type Ⅱ Receptor,即
ActRⅡ
)是
转化生长因子β(TGF-β)受体
家族的成员,是包括活化素A(Activin A)和活化素B(Activin B)及
BMP7
、
BMP9
、
BMP10
、
GDF1
、GDF8(myostatin)、
GDF11
和
Nodal
在内的其他
TGF-β
家族成员的II型受体。
ActRⅡ
存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中,激活素通过
ActRⅡ
进行脂质存储,这是
肥胖
的重要驱动因素,阻断该信号通路,则可促进脂肪代谢;在肌肉细胞中,
ActRⅡ
受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩,阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩,并可以促进肌肉质量的增加,帮助
肥胖
患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。 ActRII受体传导信号的活化会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积,因此靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时,增加患者身体的肌肉组成,能够发挥双重作用,解决了GLP-1的痛点问题。
吉满生物
推出
ActRII
稳定过表达细胞系/报告基因检测细胞系/抗体/蛋白相关产品和服务(详细数据见文末),充分满足药物研发需求,助力药物临床申报。(详情咨询
吉满
客服,联系方式/微信:18916119826) ActRII在研格局 目前从全球来看,
ActRII
靶点的竞争格局十分良好,处于临床阶段(active)的药物共有6款,但适应症以
血液病
、
肺动脉高压
、
癌症
为主,以融合蛋白和抗体为主。其中已有两款药物上市,为
BMS
/
默沙东
的ActRIIB-Fc融合蛋白药物Luspatercept(治疗
地中海贫血
)和
默沙东
开发的ActRIIA-Fc融合蛋白药物Sotatercept(治疗
肺动脉高压
)。 可见,
ActRII
靶点已经在两大适应症得以验证成药性,而目前基于其错综复杂的作用机制,仍在继续拓宽适应症范围,其中最有前景的方向便是降脂增肌,这也使得部分在研药物的研发方向开始转变。 而
礼来
的
Bimagrumab
和
来凯医药
的
LAE102
两款ActRII抗体已率先进入以
肥胖
为适应症的临床研究。
礼来
重金收购
Bimagrumab
全球首款进入临床研究的ActRII单抗bimagrumab,最早是
诺华制药
开发治疗病理性肌肉丧失和无力的药物,但最终在临床试验阶段被砍掉,随后授权给
Versanis Bio
公司。 2023年7月,
礼来
以19.25亿美金收购了
Versanis
公司,将其ActRIIA/B 单抗 Bimagrumab纳入囊中。而
Bimagrumab
的显著特点就在于:只减脂肪、不减肌肉。 图1.
Bimagrumab
作用机制 来源:Versanis官网
Bimagrumab
是一种单克隆抗体,通过抑制激活素II型受体,阻断激活素和肌肉生长抑制素的信号传导,具有治疗
肌肉萎缩
和
肥胖症
的潜力。由于作用机制不同,
Bimagrumab
也不会有
GLP-1
药物“影响食欲”的副作用。
Bimagrumab
已在2期试验中初步验证其增肌减脂的效果。 据Ⅱ期试验数据,
Bimagrumab
相比安慰剂表现出优异的减重控糖且肌肉量稳定的结果(第 48 周时全身脂肪量,治疗组和对照组分别为-20.5% 和-0.5%;瘦体重 3.6%vs-0.8%;Hb1Ac 水平-0.76%vs0.04%;体重-6.5%vs-0.8%)。此外,患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。目前为止,观察到的
bimagrumab
的副作用包括
肌肉痉挛
和
腹泻
,它们发生在治疗早期,且大多为轻度。 图2&3.
Bimagrumab
2期临床结果 目前,
Bimagrumab
联用
司美格鲁肽
治疗
肥胖症
的 Ⅱb 临床 BELIEVE 研究已完成患者入组,顶线数据有望在2024年下半年读出。
来凯医药
未来“杀手锏” 5月13日,继获
FDA
的新药临床试验(IND)批准后,
来凯医药
宣布
ActRIIA
单抗LAE102又在中国获批开展减重临床试验,实现了中美双报IND获批,
LAE102
也是全球第二款进入减肥临床阶段的
ActRII
单抗。 图4 来源:药物临床试验登记与信息公示平台 在临床前研究中,
LAE102
已显示出增加骨骼肌并减少白色脂肪的效果,是一种潜在的、用于
肥胖
和其他
代谢性疾病
适应症开发的候选药物。在
肥胖
小鼠模型中,LAE102与
GLP-1
的联合疗法显示出协同增效作用,有效加大减脂效果,同时避免肌肉流失,有望实现高质量减脂结果。 此外,基于
ActRII
靶点在多疾病领域的价值,
来凯医药
还差异化布局了ActRIIB选择性抗体LAE103,以及ActRIIA/ActRIIB双靶点抑制剂LAE123。在
ActRII
靶点上的深耕,将成为
来凯医药
未来的“杀手锏”。
阿斯利康
提前布局 作为
GLP-1
曾经的领头羊,
阿斯利康
怎甘落寞。 近期,
SixPeaks Bio
公司完成了3000万美元的A轮融资,
阿斯利康
参投,并且两者还达成了战略合作:
阿斯利康
将在未来两年为
SixPeaks
提供高达8000万美元的额外非稀释性融资,以获得
SixPeaks
核心管线进入临床阶段后的优先收购权。 据公开信息显示,SixPeaks的核心管线是一款靶向
ActRII
的抗体,临床前研究结果表明,其单药或联用GLP-1RA,在保护肌肉方面均显示出了BIC的潜力。
阿斯利康
的这一“提前”布局的目的非常明确,不仅可以和自有GLP-1管线搭配组合,还有望在
司美格鲁肽
和
替尔泊肽
等药物大卖的背景下,分得一杯羹。 致力于更高质量的减肥 当前,在减肥过程中保留更多的肌肉可以为患者带来更可持续的效果,这是药物开发界渴望接受的前景。
礼来
和
阿斯利康
两大顶级MNC的竞相入局,各界已然对
ActRII
靶点充满了期待。对于国内的创新药企业来说,减重新靶点
ActRII
是能够获得MNC补全代谢领域布局的热门方向,也是全新的方向,存在巨大的机会。
吉满生物
吉满生物
自主设计并开发了一系列
ActRII
稳定过表达细胞系/报告基因检测细胞系/抗体相关产品,可用于靶向
ActRII
抗体的筛选和验证。 除此之外,
吉满生物
还可提供高活性
ActRII
重组蛋白,可满足客户在动物免疫、抗体筛选以及表位鉴定等不同场景中的需求,所有产品均已通过严格的质量监测。 产品列表 数据展示 GM-C26076 H_ACVR2B Reporter Cell Line使用
GDF-8
蛋白激活验证结果 H_ACVR2B Reporter Cell Line使用GDF-8蛋白激活后再用
Bimagrumab
抗体抑制验证结果 H_ACVR2B Reporter Cell Line使用Activin A药物激活验证结果 H_ACVR2B Reporter Cell Line使用Activin A药物激活后再使用
Bimagrumab
抗体抑制验证结果 蛋白产品 GM-84198RP Human ACVR2B Protein ; His Tag ELISA 验证 Human ACVR2B Protein; His Tag (Catalog # GM-84198RP) was immobilized at 5 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Anti-ACVR2B hIgG1 Antibody (
Bimagrumab
) (Catalog # GM-51148AB) were added. GM-84407RP Biotinylated Human ACVR2B Protein; His-Avi Tag ELISA验证 Biotinylated Human ACVR2B Protein; His-Avi Tag (Catalog # GM-84407RP) was immobilized at 5 μg/ml (100 μL/well) on streptavidin precoated. Increasing concentrations of Anti-ACVR2B hIgG1 Antibody (
Bimagrumab
) (Catalog # GM-51148AB) were added. GM-87616RP Human Activin A Protein; His Tag CELL-BASE Human Activin A Protein; His Tag (Catalog # GM-87616RP) was added into Activin A Reporter Cell Line (Catalog # GM-C26082) and stimulates signals. 联系我们
吉满生物
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机构
Novo Nordisk A/S
吉满生物科技(上海)有限公司
Bristol Myers Squibb Co.
[+8]
适应症
肥胖
心血管疾病
心脏病
[+13]
靶点
ACVR2A
activin receptor
转化生长因子β受体
[+9]
药物
司美格鲁肽 (诺和诺德)
Bimagrumab
LAE-102
[+1]
标准版
¥
16800
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