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背景GLP-1药物作为降糖减肥的重要药物类别，近年来备受关注并取得显著发展。以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的重磅单品频出，重点布局2型糖尿病、肥胖等患者基数较大的慢性病领域，全球年销售额快速攀升。市场研究机构数据显示，2020年全球GLP-1类药物市场规模约131亿美元，主要由诺和诺德和礼来占领，两家公司合计占比95%左右，也让礼来和诺和诺德登上了全球前二大市值药企，两者市值分别为7189.2亿美元、5493.95亿美元。未来长效GLP-1类药物市场规模将快速扩增，预计2025年全球GLP-1类药物市场规模将增至282亿美元，2030年增至407亿美元。图1.全球GLP-1类药物市场规模然而GLP-1类药物并非完美无缺，目前存在一定的局限性，比如需要长期服药，停药会发生反弹；另外，GLP-1类药物在减重过程中，除了能让患者失去脂肪，还会失去肌肉。俨然GLP-1类药物的竞争逐渐趋向白热化，在GLP-1之后，有哪些新的减重靶点值得关注？礼来近20亿美金大手笔押注的减重新靶点ActRII在闪闪发光。ActRII靶点概述激活素Ⅱ型受体（Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ，包括ActRⅡA和ActRⅡB）是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，是包括活化素A(Activin A)和活化素B(Activin B)及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8(myostatin)、 GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。 ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，这是肥胖的重要驱动因素，阻断该信号通路，则可促进脂肪代谢；在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。ActRII受体传导信号的活化会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积，因此靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组成，能够发挥双重作用，解决了GLP-1的痛点问题。ActRII靶点在研格局目前从全球来看，ActRII靶点的竞争格局十分良好，在研相关药物较多，但适应症以血液病、肺动脉高压、癌症为主，表现形式以ActRIIA/B融合蛋白为主；真正进入临床研究的、以肥胖为适应症的ActRII抗体，仅有礼来的Bimagrumab和来凯医药的LAE102。图2. ActRII在研格局来源：药研网✦  礼来|Bimagrumab2023年7月，礼来以19.25亿美金收购了Versanis公司，将其ActRIIA/B 单抗 Bimagrumab纳入囊中。而 Bimagrumab 的显著特点就在于：只减脂肪、不减肌肉。Bimagrumab最早是诺华制药开发治疗病理性肌肉丧失和无力的药物，但最终在临床试验阶段被砍掉。随后Versanis通过融资从诺华手里拿下该药授权，并将其推上减重赛道临床开发。图3. Bimagrumab作用机制来源:Versanis官网在Versanis的在研管道中，Bimagrumab也是最受关注的是一款单克隆抗体药物，直接对脂肪细胞产生作用，通过阻断II型激活素受体和肌肉生长抑制素，能够同时减少脂肪质量并保持肌肉质量。由于作用机制不同，Bimagrumab也不会有GLP-1药物“影响食欲”的副作用。据Ⅱ期试验数据，Bimagrumab 相比安慰剂表现出优异的减重控糖且肌肉量稳定的结果（第 48 周时全身脂肪量，治疗组和对照组分别为-20.5% 和-0.5%；瘦体重 3.6%vs-0.8%；Hb1Ac 水平-0.76%vs0.04%；体重-6.5%vs-0.8%）。此外，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。目前为止，观察到的bimagrumab的副作用包括肌肉痉挛和腹泻，它们发生在治疗早期，且大多为轻度。图4&5. Bimagrumab 2期临床结果目前，Bimagrumab 联用司美格鲁肽治疗肥胖症的 Ⅱb 临床 BELIEVE 研究已完成患者入组，顶线数据有望于 2024 年读出。✦  莱凯医药LAE102礼来的收购，让产业再次开始关注 ActRII 信号通路在增肌减重上的潜力。除bimagrumab外，全球范围内ActRII单抗仅来凯医药的LAE-102进入临床阶段。图6. 来凯医药部分管线|来源：官网LAE102是一种强效、选择性单克隆抗体，针对肌肉再生具有调控作用的新靶点ActRIIA。在临床前研究中，LAE102已显示出增加骨骼肌并减少白色脂肪的效果，是一种潜在的、用于肥胖和其他代谢性疾病适应症开发的候选药物。在肥胖小鼠模型中，LAE102与GLP-1的联合疗法显示出协同增效作用，有效加大减脂效果，同时避免肌肉流失，有望实现高质量减脂结果。去年5月，来凯医药宣布其自主研发的抗肿瘤潜在新药 LAE102 抗体获得 FDA 临床试验批准。今年2月28日，来凯医药宣布，CDE已受理了LAE102在肥胖症的新药临床试验申请(IND)，潜在用于治疗成人肥胖或代谢性疾病患者。图7. CDE官网✦  翰森药业KER-050除了来凯医药之外，翰森药业也留意到了激活素（ActRII）受体靶点带来的广谱疾病治疗的机会。2021年12月，翰森药业以2000万美金加高达1.705亿美元里程碑从Keros引入KER-050，获得了该产品在中国内地、香港和澳门地区的独家权益。KER-050（HS-20106）是一种“工程化的配体捕获体”，由经修饰的TGF-β受体（即激活素受体IIA型）配体结合区域与人源抗体的Fc区域融合而成，用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化患者血细胞减少等领域患者。据ClinicalTrials网站，KER-050正在被开发用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化（MF）患者，相关临床试验均已进展至2期临床阶段。图9. KER-050相关临床试验来源：ClinicalTrials结语对于国内的创新药企业来说，减重新靶点ActRII是能够获得MNC补全代谢领域布局的热门方向，也是全新的方向，存在巨大的机会。参考资料：1.https://www.laekna.com/new/342.htm2.https://classic.clinicaltrials.gov/3.https://www.cde.org.cn/4.https://www.versanisbio.com/细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐一国产GLP-1药企递交IPO招股书，估值约8.3亿元人民币超40亿美元：上海Argo与Novartis达成多项目RNAi独家合作17 亿美元！强生与LegoChem就Trop2 靶向ADC的达成许可协议完整版：2023 全年药企裁员汇总点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

关键词GPC3；研究进展；肿瘤GPC3靶点GPC3，即Glypican-3，是硫酸乙酰肝素（HS）蛋白聚糖家族的成员。GPC3是一种相对分子量为66Kda的细胞外糖蛋白，通过磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上，是细胞表面多功能的共同受体，在介导信号传递中发挥重要作用。同时，GPC3也属于分泌蛋白，可通过结合胞外基质、生长因子和蛋白酶等影响信号传递，在调节肿瘤的细胞增殖、分化、黏附和转移等过程中发挥重要作用。GPC3在健康胎儿的肝脏和肾脏中表达，但在成人中除了胎盘组织其它组织几乎不表达。此外，GPC3还在多种肿瘤中差异化表达，其中在肝细胞(HCC)、非小细胞肺癌、卵巢透明细胞癌(OCCA)、特殊型胃癌(GC)等肿瘤中特异性高表达，在子宫癌、恶性间皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤中低表达或者不表达。研究发现，GPC3可参与多种信号通路，在肿瘤细胞生长中发挥重要生物学功能。然而，GPC3对癌细胞生长的作用机制尚不明确，目前主要有以下3种理论：1）Hedgehog（Hh）信号通路，GPC3可与Hh结合，导致Hh失去与其受体Ptc的结合能力。Ptc会抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路；2）Wnt信号通路，GPC3过表可上调c-Myc的表达，c-Myc是经典的Wnt信号通路的蛋白，而c-Myc也可以在转录水平增加GPC3的表达。有研究表明，突变的GPC3可以阻断Wnt信号通路并且抑制Wnt信号通路依赖的肿瘤生长；3）FGF2信号通路，通过免疫共沉淀的方法，有研究发现，GPC3可与FGF2结合，并认为GPC3可抑制FGF2和BMP-7的活性，从而抑制肝癌的生长。GPC3相关的信号转导通路GPC3被认为是肿瘤药物开发的潜力靶点，目前全球药企围绕GPC3靶点开发出了多款在研药物，详见下表。在研GPC3靶向药最高处于2期临床，适应症主要为肝细胞癌，药物类型涉及单抗、双抗和CAR-T疗法。全球部分在研GPC3靶向药资料来源：公开资料罗氏在GPC3领域布局两款产品。CodrituzumabCodrituzumab是首个靶向GPC3的抗体，目前处于2期临床。不过，在治疗晚期转移性肝细胞癌的2期临床中，Codrituzumab与安慰剂作相比并未显著改善患者的总生存期和无进展生存期，不过临床试验的亚分析结果表明GC33可以改善GPC3过表达肝细胞癌患者的预后。2021年6月，罗氏旗下的中外制药重新启动了codrituzumab的1期临床试验，继续挖掘该药在实体瘤中的临床价值。ERY974ERY974是罗氏在Codrituzumab的基础上开发的CD3/GPC3靶向双抗。该药带有2个不同的可变区，其中一个识别肿瘤抗原GPC3，另一个用于结合表达CD3抗原的T细胞。剂量爬坡1期临床试验结果显示：20%以上的患者出现CRS反应和发热，0.81μg/kg剂量被证实不耐受。剂量低于0.81μg/kg时，ERY974耐受性良好，经过类固醇和抗IL-6R治疗后毒副作用可控。目前，ERY974联合阿替利珠单抗(PD-L1)和贝伐珠单抗(VEGF)治疗晚期肝细胞癌的1期临床正在招募中。此外，康诺亚也布局了GPC3/CD3靶向双抗，即CM350。CM350CM350基于康诺亚专有nTCE双特异性抗体平台开发，是国内首家、全球第二个进入临床研究的GPC3/CD3靶向双抗。临床前研究显示，CM350诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用有效杀伤GPC3阳性肿瘤细胞，在小鼠肿瘤模型中显示出极高的肿瘤抑制效应。而且，基于nTCE双抗平台优点，CM350在高效杀伤肿瘤细胞的同时具有良好的安全特性，避免了对正常细胞的非特异性杀伤以及减少细胞因子的伴随释放，降低了临床治疗中潜在的毒副作用。目前，CM350正在国内开展一项针对晚期实体瘤的多中心、开放、单臂1/2期临床研究。GPC3靶向在研药物以CAR-T疗法为主，国内外多家企业布局。BOXR1030BOXR1030是基于SOTIOBiotech公司专有的BOXR™平台开发的CAR-T项目，用于治疗表达GPC3的各种实体瘤。BOXR™平台旨在提高T细胞在恶劣的肿瘤微环境中的适应性。临床前研究已确定了BOXR1030的“bolt-on”转基因的作用机制，并证明了其对抑制性肿瘤微环境具有抗性。与传统的GPC3 CAR-T细胞对比，BOXR1030在低氧和低葡萄糖条件下，均显示出T细胞增殖得到改善，具有更好的肿瘤杀伤能力。此外，在动物分离出的肿瘤浸润淋巴细胞中，对比对照细胞，BOXR1030对功能障碍的抵抗力更强，并且衰竭的标志物更少。B010-AB010-A是由上海医药集团股份有限公司中央研究院研发，拥有自主知识产权的GPC3靶向CAR-T疗法。该药物相比传统CAR-T疗法，创新性地加入SPH-Engine结构，促进CAR-T杀伤活性，同时可以促进CAR-T细胞体内循环，用于晚期实体瘤的治疗。临床前研究表明，B010-A具有更优的体内外抗肿瘤活性和更好的安全性。TAK-102TAK-102是武田与Noile-Immune Biotech合作开发的一款GPC3靶向CAR-T疗法。在SITC-2022年会上公布的中期临床数据显示：截至2022年3月25日，共有4名患者入组，这4名患者均未发生剂量限制性毒性、CRS和神经系统毒性。1名肝癌患者和1名脂肪肉瘤患者治疗后评估为病情稳定（SD），并且伴随肿瘤标志物如AFP、LDH的变化。检测患者外周血中TAK-102的拷贝数，存在剂量效应，与部分细胞因子IFN-γ、IL-12/-23 p40，IL-10的变化趋势相关。Ori-C101Ori-C101拥有独立知识产权的高特异性高亲和力的靶向GPC3全人源抗体序列和独特的信号激活元件Ori，拟用于治疗晚期肝细胞癌成人患者。信号激活域元件Ori能成倍提升记忆性免疫细胞的扩增效率，有效突破肿瘤微环境中的细胞外基质的物理屏障，抵御肿瘤微环境的免疫抑制，显著增强CAR-T在体内的抗肿瘤活性和持久性，具有更好的防止复发潜力。在过往的临床研究中，Ori-C101已经在GPC3阳性晚期肝癌患者中表现出良好安全性和有效性。2021 ASCO年会上公布的1期临床试验数据显示：截止至2021年3月31日，Ori-C101达到了44%的客观缓解率（ORR），78%疾病控制率（DCR）。除了上述药物，National Cancer Center Of Japan还研发出了GPC3靶向治疗肝细胞癌的肿瘤疫苗GPC-3298306，目前已进入2期临床。总结目前，越来越多的证据表明GPC3是肿瘤药物开发的一个潜力靶点，尤其是在肝细胞癌领域。作为生物标志物，GPC3在肝细胞癌的早期诊断、预后判断和免疫治疗中的价值已经逐步显现。然而，目前全球还没有GPC3靶向药获批上市，不过已有多款在研药物进入临床试验阶段。我国药企，如科济药业、原启生物、康诺亚等也积极布局GPC3靶点，尤其是科济药业，目前已有3款PC3靶向CAR-T疗法进入1期临床。总结目前，越来越多的证据表明GPC3是肿瘤药物开发的一个潜力靶点，尤其是在肝细胞癌领域。作为生物标志物，GPC3在肝细胞癌的早期诊断、预后判断和免疫治疗中的价值已经逐步显现。然而，目前全球还没有GPC3靶向药获批上市，不过已有多款在研药物进入临床试验阶段。我国药企，如科济药业、原启生物、康诺亚等也积极布局GPC3靶点，尤其是科济药业，目前已有3款PC3靶向CAR-T疗法进入1期临床。END👇关注药渡数据媒体矩阵

随着研究的不断深入，AR+CRPC相关分子特征已日渐明确，但人们对AR- CRPC的发病机理或干预AR- CRPC进展的治疗方法仍有待阐明。 雄激素受体信号通路（androgen receptor pathway）是前列腺癌（prostate cancer，简称PCa）发生发展中的关键因素。靶向拮抗AR信号通路的雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy, 简称ADT)是临床上最为经典的治疗手段之一，然而多数患者在短期疾病缓解后会出现治疗抵抗并且复发成去势抵抗性前列腺癌（castration-resistance prostate cancer， 简称CRPC）。CRPC预后差，致死率高，是一种复杂的异质性肿瘤，各个肿瘤组织之间具有不同的AR信号通路活化程度。 随着研究的不断深入，AR+CRPC相关分子特征已日渐明确，但人们对AR- CRPC的发病机理或干预AR- CRPC进展的治疗方法仍有待阐明。尽管不断面世的二代抗雄药可以减缓部分CRPC患者疾病进展以及延长其生存周期1,2，但仍有一些患者，尤其是AR- CRPC患者无法从中获益，此类病人占CRPC的比例显著上升，达到近40%3。因此，研究人员亟需挖掘在前列腺癌恶性进展中除AR信号通路外起关键作用的其他生物学进程，并据此研发能够有效缓解CRPC发生发展的新型靶向治疗策略。 近日，我院Med-X-仁济干细胞中心/癌基因及相关基因国家重点实验室高维强／朱鹤团队等在肿瘤权威期刊《Nature Cancer》上发表题为“Gremlin1 is a Therapeutically Targetable FGFR1 Ligand that Regulates Lineage Plasticity and Castration Resistance in Prostate Cancer ”4（通讯作者为朱鹤研究员和高维强教授，第一作者为程姹萍在站博士后和王金名在读博士）的科研成果，揭示了分泌蛋白Gremlin1作为FGFR1新型配体，通过FGFR1/MAPK信号通路调控肿瘤细胞可塑性、促进CRPC发生发展以及Gremlin1特异性抗体的应用治疗研究。前列腺发育和前列腺癌研究的领域先驱及国际知名专家John Isaacs还为本文在Nature Cancer杂志撰写了重点介绍5。 Gremlin1是一种高保守型分泌蛋白，通过与BMP-2,BMP-4以及BMP-7特异性结合的方式，抑制BMP配体与相应受体结合，参与调控胚胎时期骨组织、肾脏等重要器官发育。在20世纪初西方社会的传说中，Gremlins是一群四处调皮捣蛋的“小恶魔”，而在生物世界中，研究人员发现，Gremlin1也像群小恶魔一样通过拮抗BMP信号通路参与了多种肿瘤的恶性进展，比如脑胶质瘤，结直肠癌，肺癌等。在本文中，作者证实Gremlin1在去势抵抗性前列腺癌中特异性的高表达，而该蛋白的转录表达受到AR的直接反向调控。只有当机体内含有较高浓度的雄激素时，AR才能有效抑制GREM1表达分泌，这也就导致Gremlin1蛋白在机体接受ADT治疗后表达水平会显著增加。Gremlin1可以在体内外有效促进前列腺癌在雄激素剥夺的环境中发生发展。有意思的是，作者发现Gremlin1的异常表达可以影响肿瘤细胞的可塑性，从而使得肿瘤细胞能够更好地应对坏境改变（比如雄激素水平降低）对它们所造成的威胁。机制方面，本文首次证实，Gremlin1蛋白可以激活FGFR1，进而磷酸化ERK/MEK信号转导途径。 应用FGFR1或者MAPK信号通路的拮抗剂则能够拮抗Gremlin1对前列腺癌的促进作用，而BMP配体或是BMP受体拮抗剂则不能干扰该蛋白对肿瘤细胞的影响。这些数据让作者猜测Gremlin1可以与FGFR1直接结合，是之前没有被发现的FGFR1新型配体。为此，作者利用计算机模拟软件预测了Gremlin1与FGFR1可能的结合构象，并基于此推测出两者结合的关键氨基酸位点，通过截断体、点突变等方式进一步证明Gremlin1与FGFR1之间存在配体-受体的直接结合，并且它们的结合方式与FGFR1经典受体FGF1不同。 分泌蛋白具有容易靶向的特点，是目前新型治疗方案以及靶向药物开发的重要来源。在本研究中，作者使用苏州创胜医药集团有限公司开发的Gremlin1特异性抗体和前列腺自发瘤转基因小鼠模型以及人源性肿瘤组织移植模型，在体内验证Gremlin1特异性抗体对前列腺癌的治疗作用。实验发现，Gremlin1可以有效缓解前列腺癌进展，并在与临床抗雄药物恩杂鲁胺联合应用时有更加显著的治疗效果。这项研究发现了“小恶魔”Gremlin1对前列腺癌肿瘤细胞可塑性和去势抵抗形成的重要作用，深入解析了AR如何调控Gremlin1转录表达。作者创新性的发现Gremlin1可以与FGFR1结合，作为FGFR1的新型配体激活FGFR1/MAPK信号通路。同时本文为靶向治疗去势抵抗性前列腺癌提供了新型候选药物，具有重要的临床转化意义。