12周仅减重4.3%！GLP-1/GLP-2双靶点能否走通？

2024-05-27

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临床结果临床2期临床1期

5月25日，Zealand Pharma公布了旗下GLP-1/GLP-2受体双重激动剂dapiglutide用于减重的12周数据。该研究是一项单中心II期概念验证临床试验，拟入组54例18~75岁体重指数（BMI）≥30kg/m2的肥胖症患者，旨在评估每周一次dapiglutide的减重效果。入组患者将被分为4个队列：4mg治疗组、6mg治疗组、4mg安慰剂组与6mg安慰剂组，研究的主要终点为第12周患者的体重变化百分比。结果显示，在54名肥胖患者中，4mg与6mg治疗组较基线平均体重减轻变化分别为2.9%（p=0.483）和4.3%（p=0.077），而安慰剂组这一数值为2.2%。12周，仅4%左右的减重效果，无法使投资人满意。消息一经披露，Zealand股价跌近3%。对此Zealand表示，虽然疗效有限，但安全性好，不良事件发生率低，目前我们正在评估dapiglutide 13mg剂量组的可及性，预计将在下半年公布主要结果。dapiglutide是一款非常有意思的“FIC”，其靶向的GLP-1与GLP-2都源于相同的前体蛋白质——前胰高血糖素原，但两个的功能却大相径庭。GLP-1主要参与葡萄糖稳态的调节，通过增加胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌、延缓胃排空和降低食欲来达到降低血糖和减轻体重的效果。GLP-2则主要作用于肠道，促进营养物质吸收、增加肠道的血液供应和促进肠道细胞的增殖，功能为改善肠道屏障功能，减少炎症反应。两者对血糖的影响正好完全相反，那用于减重，两者是否也会相互影响？考虑到GLP-2在改善肠道完整性方面的作用可能对整体代谢有益，双方在人体内可协同工作，做到即要减重，又要保护肠道，提高安全性的同时，达到更全面的代谢改善。想法不错，可12周4%左右的减重效果，确实毫无市场竞争力。诺和诺德的口服GLP-1受体和胰淀素受体的长效共激动剂amycretin，在1期临床中，受试者 12 周后体重下降了 13.1%，而安慰组仅下降了 1.1%。Viking的口服GLP-1/GIP双重激动剂VK2735在治疗13周时，15mg剂量组体重下降了14.7%，而安慰组仅为下降了1.7%。更优的疗效，还是口服剂型，Zealand又当如何应对？希望后续13mg剂量组可以给同行们带来一点点震撼。当然，dapiglutide的核心竞争力，应该是独特的机制下，带来的更优安全性与胃肠道保护。毕竟长期用药，安全性不容小觑。Zealand成立于1998年，总部位于丹麦哥本哈根，与诺和诺德比邻而居，两者相距仅几英里。与老邻居一样，Zealand最初也做“降糖”，旗下首个上市产品就是GLP-1受体激动剂——利西拉来，2003年便将其授权给了赛诺菲。2021年旗下新型人胰高血糖素类似物Dasiglucagon在美上市，用于治疗6岁及以上糖尿病患者的严重低血糖，为此Zealand还开发了自动注射器HypoPal以便患者自我给药，可在室温储存。可上市后产品业绩表现不佳，看着老邻居GLP-1卖的大热，“一气之下”，Zealand决定改变经营战略，专注于肥胖药物的研发。2022年3月，Zealand宣布在美国的办事处裁员90%，并削减至少35%的年度运营费用，换下CEO。同年6月，Zealand与老邻居诺和诺德就Dasiglucagon达成合作，将该药的全球商业化交给了后者负责。自此，Zealand的命运开始发生了改变。2023年一年，Zealand的股价涨幅为75%，超过了老邻居诺和诺德的54.83%与礼来的60.91%。其中，Zealand与BI共同开发的GCG/GLP-1双受体激动剂Survodutide，为投资人提供了极大的想象空间。去年6月，这两家公司报告的II期数据显示，在不伴有2型糖尿病的肥胖患者中，4.8mg剂量的survodutide在46周后实现了近19%的体重减轻。今年2月，两家公司又宣布survodutide在治疗MASH的2期临床试验中取得积极结果，在接受治疗48周后，相比安慰剂（18.2%），高达83%接受survodutide治疗的MASH成人患者取得了具有统计学意义的改善（p＜0.0001）。截止2024年第一季度，Zealand已实现了85%的股价涨幅。如此看来，仅3%的股价变动对于Zealand无足轻重。可GLP-1/GLP-2双靶点的机制能否可行，对业内是否具有借鉴意义，这点很重要。目前，基于GLP-1的研发炙手可热，像GLP-1/GCG、GLP-1/GIP、GLP-1/GCG/GIP，口服剂型，都有药企扎堆开发。而GLP-2主要开发的适应症为短肠综合症（罕见病）和胃肠道疾病，相关研究较少，据智慧芽统计，目前全球靶向 GLP-2R 的新药管线仅有 22个。今年2月，Ironwood Pharmaceuticals还因为旗下GLP-2类似物Apraglutide在用于短肠综合征（SBS）的治疗上，未达次要终点，股价暴跌40%。而这款Apraglutide这是Ironwood斥资10亿美元的并购得来。如果GLP-1/GLP-2双靶点的机制可行，那么对相关药企是一次转型的机会，也是国内药企抢差异化的好机会。参考资料：1.Zealand官网2.GLP-1/GLP-2双重受体激动剂仅减重4.3%（大药时记）3.当一家Biotech“叫板”减肥巨头（同写意）4.其他公开资料封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn「周制剂」降糖时代，GLP-1仍有“盲区”一款药物撑起4笔BD，三个经手药企均被并购！2.25亿美元背后，不容忽视的自免风潮点击阅读原文，了解更多！