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III期临床试验失败,
渤健
ASO新药遇挫,能否再上演
阿尔茨海默病
药物“奇迹”
2021-10-19
·
E药经理人
寡核苷酸
信使RNA
基因疗法
疫苗
眼前的失败是失败吗?每个人有不一样的答案。
在部分跨国公司眼中,承认失败或许是很好的止损办法;而在
渤健(Biogen)
眼中,即使失败摆在眼前,但故事仍未到终点。
近日,
渤健
以积极乐观的态度宣布了一项失败了的临床试验结果:针对
SOD1
靶点治疗
ALS
(肌萎缩侧索硬化症)的在研药物
Tofersen
的III期试验VALOR研究未达到主要终点,即在28周内
Tofersen
对于患者的病情改善及延缓效果与安慰剂相比未体现出显著差异。
“VALOR研究的结果令人鼓舞。
Tofersen
对于
SOD1
蛋白和神经丝轻链的减少有明显作用。神经丝轻链被视为神经元变性的潜在生物标志物。此外,
Tofersen
在对
SOD1-ALS
SOD1
-ALS患者日常生活能力(如运动功能、呼吸功能和生活质量)的多项次要和探索性测量中展现出有利趋势。”
VALOR
的首席研究员兼
华盛顿大学医学院
ALS中心主任Timothy Miller表示。
自从有了
阿尔茨海默病
药物
Aducanumab
“转败为胜”的经历后,
渤健
对于失败采取了“让子弹飞一会儿”的态度,并不着急给该药物的研发画上句号。
“在与研究人员、生物伦理学家讨论并听取了患者倡导团体的意见后,我们将扩大我们的
准入计
划,让所有符合条件的
SOD1-ALS
SOD1
-ALS 患者都加入到研究中。
”
渤健
研发主管Alfred Sandrock说道。
渤健
也正在“积极与监管机构接触,以确定下一步的行动。”这也被外媒解读为
渤健
可能依旧凭借能为部分患者带来益处的方式来说服FDA让该药物上市,即使它的III期试验失败了。执着的
渤健
,从来不信命运。
01
渤健
组的CP:
ALS
+ASO
渤健
对于神经系统领域疾病的挑战可以说是越战越勇、从不言败。虽然
阿尔茨海默病
药物
Aducanumab
的获批备受争议,但这丝毫不影响
渤健
在神经系统领域疾病的投入。这次遭遇挫折的
ALS
(肌萎缩侧索硬化症)也是
渤健
重点布局的疾病领域。
著名物理学家和宇宙学家霍金患病却坚强生活的故事和风靡全球的“冰桶挑战赛”让大众对
ALS
有了一定的认识。
ALS
是一种进行性神经退行性疾病,运动神经元的损伤和死亡会导致肌肉失去控制和瘫痪。该病的确切原因尚不清楚,但某些遗传性
ALS
是由超氧化物歧化酶 1 ( SOD1 ) 基因突变引起的。
SOD1
的突变会导致酶在制造过程中发生错误折叠,这可能会导致错误折叠蛋白质的毒性积累。全球大约有16.8万人患有此疾病,其中约10%的病例与基因突变有关。
为了攻克
ALS
,
渤健
先后启动了多条管线,其中包括
BIIB067(Tofersen)
、
BIIB078(IONIS-C9RX)
、
BIIB100(XPO1 inhibitor)
XPO1
inhibitor)、
BIIB105(ATXN2 ASO)
等。
2018年,
渤健
向
Ionis
支付3500万美元获得了
Tofersen
的许可,接管了该药物的开发工作。
Tofersen
是一种ASO疗法,通过创建的片段,与
SOD1
mRNA特异性结合,从而阻止
SOD1
蛋白的产生,旨在减缓
ALS
的疾病进展。
可以看出的是,
渤健
对于ASO(反义寡核苷酸)疗法的执着,这4条管线几乎都与ASO药物有关。
BIIB078(IONIS-C9RX)
是
渤健
引进自
Ionis
的另一款ASO疗法,靶向的是C9orF72基因。C9orF72基因突变是
ALS
最常见的遗传原因之一。C9orF72 基因的突变约占家族性 ALS 病例的 34% 和所有
ALS
病例的 12%。
而
BIIB078
可以靶向来自 C9orf72 基因的mRNA 并将其降解,阻止其编码的异常蛋白质产生。此外,
BIIB078
在很大程度上保留了来自C9orf72基因的正常蛋白。
BIIB105(ATXN ASO)
也是一种反义寡核苷酸 (ASO)药物,可以与ATXN2的mRNA 结合并介导其降解,有望降低 ATXN2 蛋白水平并可能减缓
ALS
人群的疾病进展。
可以看出的是,
渤健
十分看好ASO疗法在
ALS
治疗上的未来。
02 ASO疗法的前世今生
40多年前,科学家首次提出了反义寡核苷酸(ASO)的概念,它是经过化学修饰的RNA短链。ASO的碱基序列与特定的靶标RNA序列互补,进入细胞后按照碱基互补配对原则与靶标序列结合形成双链结构,从而阻碍靶标RNA的翻译过程,最终阻止致病蛋白的产生。反义寡核苷酸可用于基因沉默,大多数ASO药物是靶标基因的抑制剂。
ASO在工业中的应用大体始于20世纪80年代末,与DNA治疗同时兴起,但当时业内的主流观点认为RNA并不具备成药性,所以RNA疗法的研发在当时属于相对小众的流派,很多公司放弃了继续研发,其中不乏一些明星药企。譬如现在已是跨国药企的
吉利德
,在1987年创立之后曾一度将重点研究方向定位在ASO药物的研发上,但在90年代中期果断将ASO药物的知识产权全部卖给了
ISIS Pharmaceuticals
,转而投身小分子抗病毒药物的研发。
ISIS
公司为现今明星ASO公司
Ionis
的前身,1989年,40岁的Stanley Crooke放弃了史克必成公司(SmithKline,后成为
GSK
的部分)首席科学家的位置,创办了
ISIS
公司。
ISIS
公司专注于ASO药物的开发,这家公司联合
诺华
在1998年将全球第一款ASO药物
Fomivirsen
推向了市场,也开创了RNA疗法的先河。
这本该是
Ionis
最为辉煌的时刻,殊不知“危险”早已潜伏。
1999年,基因治疗因为临床试验出现致死案例整个行业陷入低谷,RNA治疗同样也不乐观。当年,
ISIS
期待已久的克罗恩氏病药物在300例患者的关键试验中未能显著区别于安慰剂,几天之内,该公司股价从16美元跌至5美元。在千钧一发之际,
ISIS
不得不裁员40%,以维持公司的运营,当时账上现金只够维持一年,一度徘徊在破产边缘。彼时,行业中的少数研发者也大多在20世纪初停止了运营。
商业化上,第一款ASO药物的上市适应证用于治疗艾滋病的并发
眼部巨细胞病毒感染
,但因为抗逆转录病毒疗法的进步,导致患者大幅减少,最终
Fomivirsen
在2009年退市。但Crooke从未放弃,屡败屡战,带领ISIS从低谷中爬起,如今已成为手握3个上市产品,7个临床III期项目,20多个临床II期项目,营收突破11亿美元,市值近50亿美元的行业龙头,并在2015年底改名为Ionis。
尽管
Fomivirsen
退市了,但由于行业早期大多采用对 ASO直接化学修饰(降低递送效率以换取更简单的成药性)的方式进行药物改造,因而更容易使得早期进入行业的企业形成专利,目前全球大多公司核酸化学修饰专利都来自Ionis授权。
在不懈的研发中,Ionis在2017年前后迎来了产品上市高峰期。
2016年底,由
Ionis
和
渤健
联合开发的ASO药物Nusinersen(诺西那生纳)获得FDA批准用于治疗儿童脊髓性肌肉萎縮症(SMA),成为全球首款
SMA
治疗药物,该款新药三年后进入中国市场。诺西那生纳在全球的销售也挑动着行业对ASO在
神经疾病
领域研发的神经,数据显示截至2019年底,其累计销售额达到47亿美元,成为了一款重磅炸弹。
2018年7月,
Ionis
及其全资子公司
Akcea
的ASO疗法
Inotersen
获EMA批准用于用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性。2019年,
Akcea
的另一款ASO疗法
Volanesorsen
获EMA批准作为
家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)
成年患者控制饮食之外的辅助疗法……
截至目前,全球中已经有大概10款ASO药物上市,适应证主要覆盖了
CMV视网膜炎
、成人hATTR、
纯合子型家族性高胆固醇血症(HOFH)
罕见病、
杜氏肌营养不良症(DMD)
、治疗脊髓型肌萎缩症(SMA)、
家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)
等等。正在临床试验中的ASO产品覆盖适应证包括使用于治疗神经退行性疾病、
类风湿性关节炎
、
银屑病
、肾移植排斥反应、炎症性肠病(克罗恩氏病)、
肿瘤
、罕见遗传疾病等等。
近年来,随着新型递送系统的出现以及单纯化学修饰的ASO递送效率仍难以让人满意,
Ionis
等先驱企业正在革新,如
Ionis
将化学修饰的ASO与GalNAc递送系统进行结合。与此同时,一批以递送技术为切入点的生物医药企业正在进入ASO领域。就市场格局来看,ASO药物研发企业除
Ionis
、
诺华
外,还有Sarepla Therapeutics、
赛诺菲
、
渤健
等企业。
现在ASO药物处于快速发展阶段。但我国尚未有本土药物上市,未来市场发展空间广阔。
成立于2007年的
苏州瑞博
是一家致力于开发小核酸创新技术和小核酸药物的公司。该公司建立了包括小核酸序列设计及高通量筛选、递送技术、稳定化修饰技术等研发平台。
其在研产品中,SR062和
SR063
均为ASO药物。
SR062是一种针对
2型糖尿病
的ASO药物,有望成为第一个作用于
胰高血糖素受体(GCGR)
的药物,目前无同类靶点的品种上市。目前该产品全球已经完成1个临床I期研究和3个II期研究,现有2个临床II期研究在中国展开。
SR063
一种针对
前列腺癌
的ASO药物,对雄激素依赖性和雄激素非依赖性的AR通路相关的
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
均有抑制作用,目前已经完成1个临床I期研究,即将在中国开展IIa期临床研究。
目前国内专注于ASO药物的创业型公司还不是很多,仍是一片蓝海。
Preview
来源: E药经理人
Preview
来源: E药经理人
机构
苏州瑞博生物技术股份有限公司
Gilead Sciences, Inc.
Valor Medical, Inc.
[+7]
适应症
阿尔茨海默症
肌萎缩侧索硬化
巨细胞病毒感染
[+12]
靶点
SOD1
XPO1
GCGR
药物
托夫生
阿杜卡尼单抗
Tadnersen
[+6]
标准版
¥
16800
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