浅谈心力衰竭在研新疗法：靶点愈发丰富，基因疗法、细胞疗法涌现

2024-07-01

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临床1期信使RNA基因疗法细胞疗法临床2期

关键词 LY3540378；心力衰竭；新疗法近日，礼来得1类新药「LY3540378注射液」在国内递交的临床试验申请获CDE受理。LY3540378（Volenrelaxin）是礼来研发的一款长效合成松弛素类似物，作为松弛素家族肽受体1（RXFP1）激动剂发挥作用，被开发用于治疗慢性心力衰竭，目前处于II期临床试验阶段。松弛素是一种多效性激素，最初是Frederick Hisaw于1926年在研究妊娠动物骨盆韧带变化时发现。除在怀孕期间介导全身血流动力学和肾脏适应性变化，松弛素还被证明在肝脏、肾脏、心脏、大脑等组织器官中参与复杂多样的病理生理调节。松弛素家族肽受体1（RXFP1）是松弛素-2的受体，松弛素-2对RXFP1的激活会导致多种细胞效应，包括血管扩张、血管生成、抗炎反应以及通过胶原降解重塑细胞外基质。RXFP1被认为是心血管和纤维化疾病药物研发的潜力靶点。目前，全球药企针对RXFP1已研发出多款药物，如AZD3427、AZD5462、mRNA-0184、BMS-986259。其中AZD3427是一款松弛素模拟物，由人IgG1的可结晶片段部分和人松弛素衍生的序列组成，正在开展治疗心力衰竭和肺动脉高压的2期临床试验。在国内，该药于2023年5月获批临床，用于治疗心力衰竭合并左心疾病所致肺高血压。 AZD5462也是阿斯利康开发的一款RXFP1受体激动剂，其治疗慢性心脏衰竭的II期临床试验正在进行中。对射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）猴子模型进行的临床前研究显示：AZD5462治疗8周后，在第9周、第13周和第17周观察到包括LVEF在内的功能性心脏参数的显著改善，而心率或平均动脉血压没有受影响。 mRNA-0184是Moderna开发的一款治疗失代偿性心力衰竭的mRNA疗法，其有望通过一次注射，长时间表达松弛素-2，目前处于I期临床。整体来看，RXFP1激动剂主要被开发用于治疗心力衰竭和肺动脉高压，但进展较慢，还有待进一步的临床试验检验。 01 心力衰竭领域的在研新疗法心力衰竭（心衰）是心血管疾病的严重表现或中晚期阶段。据《中国心力衰竭指南2024》，心衰是多种原因导致的心脏结构和（或）功能异常改变，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）等。 2012至2015年的中国高血压调查数据显示，≥35岁成年人中，心衰患病率为1.3%，即约有1370万心衰患者，较2000年增加了0.4%。由于过去心衰治疗药物有限，预后差，再住院率高，心衰患者的5年生存率和恶性肿瘤不相上下。近年来，心衰药物研发领域取得了诸多进展，但由于现有药物对修复受损心肌的作用较为有限，且对重度心衰治疗效果欠佳，加之可能存在的副作用等问题，心衰治疗仍存在巨大未被满足的需求。据不完全统计，全球药企开发了多款心衰新药，如INL1（盐酸曲恩汀）、纽兰格林、AB-1002、HS-4（HS-001）、S086、Omecamtiv mecarbil（OM）、CDR132L。盐酸曲恩汀（INL1）是因诺生物自主研发的基于再生信号调控理论和核心靶点验证基础上的first-in-class创新药物，可靶向作用于低氧诱导因子（HIF-1）通路，通过靶向HIF-1，针对心衰核心的发病机制，通过“分子搭桥”，逆转心肌纤维化，促进心肌修复，实现心脏逆重构。2023欧洲心脏病学会心衰年会上公布的INL1针对慢性心衰的2期临床试验TRACER-HF结果显示：射血分数降低的心衰（HFrEF）患者使用INL1治疗4周可显著降低NT-proBNP水平，心脏超声指标、6WMD和KCCQ评分均呈现持续一致的改善趋势，预测远期可实现死亡率和住院率进一步的降低，且在重度心衰患者中，呈现出更优的改善趋势，不良反应发生率低，对血压和心率影响小。纽兰格林是由泽生科技自主研发、全球首创的用于治疗包括射血分数降低型心衰（收缩性心衰）、射血分数保留型心衰（舒张性心衰）等疾病的在研重组蛋白药物。其作用机理为：重组人纽兰格林直接作用于心肌细胞，通过与心肌细胞表面受体结合，修复受损心肌细胞结构并改善其收缩/舒张功能，从而提高患者心功能。已完成的临床试验显示：纽兰格林能够改善慢性收缩性心衰患者心功能，改善长期预后，对心衰患者的死亡风险存在降低趋势，并能大幅降低以NT-proBNP精准确定的特定亚群患者（依据多个大样本量研究和泽生临床数据估算，该目标亚组约占NYHA II-III级收缩性心衰患者的62.5%）死亡率。 AB-1002是AskBio开发的一种一次性给药基因疗法，作用于心脏，旨在促进产生蛋白质抑制剂1（I-1c）的组成型活性形式，阻断蛋白磷酸酶1的作用，被开发用于治疗充血性心力衰竭。2024年4月，该疗法被FDA授予快速通道资格。 HS-4 HS-4是Heartseed开发的一种用于治疗心力衰竭的细胞疗法，由源自诱导多能干细胞（iPSC）的高度纯化心肌细胞（心肌细胞球状体）簇组成，预期的作用机制是将移植的心肌细胞与患者的心肌细胞结合，从而通过肌肉再生以及分泌血管生成因子在移植部位周围形成新生血管来改善心输出量。临床前研究显示，iPSC来源的心肌细胞可以改善心脏功能。 2021年6月，诺和诺德与Heartseed达成合作，以5.98亿美元获得HS-4 HS-4在日本以外的开发、生产和商业化权益。2023年2月，HS-4 HS-4治疗心衰的I/II期临床试验完成首例患者给药。 S086是信立泰自主研发的一种血管紧张素II受体-脑啡肽酶双重抑制剂（ARNi），为沙库巴曲和阿利沙坦酯共晶药物，被开发用于治疗高血压和心衰。该药是全球第二个进入临床的ARNi类小分子化学药物，其治疗高血压的III期临床试验已取得积极结果。 Omecamtiv mecarbil（OM）是Cytokinetics研发的一款选择性小分子心肌肌球蛋白激活剂，可在不影响心肌细胞胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力。2021年12月，Cytokinetics和箕星药业达成独家合作，授权后者在大中华区开发、商业化OM治疗HFrEF。 GALACTIC-HF试验结果显示：对于8256例接受标准治疗的HFrEF患者，与安慰剂相比，OM能显著降低心血管（CV）死亡或心力衰竭事件（心力衰竭住院和其他心衰紧急治疗），但次要终点心血管死亡风险方面没有观察到降低。基于该研究结果，FDA受理了OM治疗HFrEF的NDA，遗憾的是该NDA惨遭FDA拒批。 CDR132L是一款靶向微RNA的反义寡核苷酸疗法（ASO），旨在通过选择性降低微RNA分子miR-132的表达水平，中止并部分逆转细胞病理，从而可能导致心脏功能的长期改善。Ib期临床试验结果显示：CDR132L具有安全性和耐受性，且与安慰剂相比可改善心力衰竭患者的心脏功能。 2024年3月，诺和诺德通过斥资约10.25亿欧元收购Cardior Pharmaceuticals，将CDR132L纳入囊中。 02 总结心力衰竭患者群体庞大，其治疗指南已由传统金三角（ACEi/ARB+BB+MRA）到新的金三角（ACEi/ARB/ARNI+BB+MRA），再到新四联疗法（ARNI或ACEi/ARB+SGLT2i+BB+MRA）发展，但该领域还存在巨大未满足的市场需求。目前，全球在研心衰药物不仅靶点多样，而且药物类型也愈发多元化，基因疗法、细胞疗法等也开始进军心衰领域。期待在药企的不懈努力下，心衰治疗早日迎来更大的突破。参考资料 1.《心力衰竭医药行业专题报告：心衰千万人群市场，重磅产品呼之欲出》.资本市场50人论坛.2024-06-25 2.《速递 | 超10亿欧元囊获寡核苷酸疗法，诺和诺德布局心血管疾病》.药明康德.2024-03-26