数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
从
Tubulis
新一轮融资,浅谈Napi2b ADC研发进展
2024-03-20
·
CPHI制药在线
抗体药物偶联物
临床结果
AACR会议
临床1期
临床2期
关注并星标CPHI制药在线3月14日,
Tubulis
宣布成功完成一笔规模较大且超额认购的1.28亿欧元(1.388亿美元)B2轮融资。
Tubulis
正在开发新型的抗体药物偶联物(ADC)管线,具有适应症定制的靶向分子和有效载荷组合。 B2轮融资将主要支持
Tubulis
下一代ADC的临床评估进展,并帮助实现主要候选产品
TUB-040
和
TUB-030
的临床概念验证。 TUB-040靶向
肿瘤
抗原
Napi2b
,这是
卵巢癌
和
肺癌
的一个很好的靶点,而TUB-030靶向
5T4
,这是一种在
实体瘤
中经常过表达的抗原。这两种候选药物的临床前概念验证数据将在4月份的美国癌症研究协会(AACR)年会上公布。 该公司预计将于2024年开始其第一个1/2a期临床试验,包括剂量递增和剂量优化队列。这笔资金还将用于扩展
Tubulis
的技术平台套件,为开发多功能和可定制ADC新型载荷。随着新的美国投资者的加入,
Tubulis
计划通过建立一家美国子公司来扩大其企业足迹。 关于Napi2b 钠依赖性磷酸转运蛋白2B(
SLC34A2
、
NaPi2b
、NaPi-IIb和
NPT2
)是一种多通道的膜蛋白,是溶质载体SLC34家族的成员,该家族由
NaPi-IIa
(
SLC34A1)
、NaPi-IIb(
SLC34A2)
和NaPi-IIc(SLC34A3)构成。其中NaPi-IIb蛋白通过钠离子共转运介导无机磷酸盐进入上皮细胞,负责维持全身的磷酸盐平衡。NaPi-IIb包含两个保守序列的倒置重复单元,由一个大的细胞外环连接,两个末端都位于细胞膜内。
NaPi2b
与多种疾病有关,包括
SLC34A2
基因突变引起的肺泡微石症,
NaPi2b
表达减少导致的
炎症性肠病
,以及几种类型的
癌症
(
卵巢癌
、
肺癌
、
乳腺癌
和
甲状腺乳头状癌
)。临床前和早期临床证据表明,
NaPi2b
在
高级别浆液性上皮性卵巢癌
、
输卵管癌
和
原发性腹膜癌
以及
甲状腺癌
、
乳腺癌
和
非鳞状非小细胞肺癌
中表达,在正常组织中表达有限。
NaPi2b
在
肿瘤
中高表达的第一个证据来自20世纪80年代和90年代的研究,该研究表明单克隆抗体
MX35
在
卵巢肿瘤
中具有高反应性,尽管当时抗原的身份尚不清楚。2008年,发现MX35抗体靶向的表位为
NaPi2b
,在90%的
卵巢上皮性癌症
细胞系中表现出反应性。随后的研究结果证实,
NaPi2b
及其
SLC34A2
基因在良性输卵管上皮和分化良好的浆液性、
子宫内膜样癌
以及在较小程度上的
粘液性卵巢癌
中高表达,但在正常卵巢上皮中不存在。因此,
NaPi2b
成为
肿瘤
治疗中非常有吸引力的靶点之一。
NaPi2b
靶点与多种疾病有关 图片来源:参考来源3 被寄予厚望的首款
Napi2b ADC
最终折戟沉沙
Mersana Therapeutics
是一家处于临床阶段的生物制药公司,利用其差异化和专有的ADC平台快速开发具有最 佳疗效,安全性和耐受性的新型ADC。此ADC平台具有细胞毒性和免疫刺激有效载荷,可以针对给定靶标和适应症定制和优化ADC,可克服第一代平台的局限性。
Mersana
的主要候选产品
upifitamab rilsodotin(UpRi)
是全球首款针对NaPi2b的Dolaflexin ADC。
UpRi
曾在
卵巢癌
这一领域布局了多项研究,UPLIFT是一项针对铂类耐药
卵巢癌
患者的单臂注册试验。这项研究包括:UPGRADE-A,一项评估
UpRi
与
卡铂
联合使用的1/2期临床试验;和UP-NEXT,一项3期临床试验,评估在
复发性铂类敏感性卵巢癌
中使用铂双联药物治疗后,
UpRi
作为单一疗法维持治疗。2022年12月14日,欧盟委员会(EC)将
upifitamab rilsodotin(UpRi)
指定为治疗
卵巢癌
的孤儿药。 然而仅仅半年时间,
UpRi
就从万众期待到跌落谷底。2023年6月15日,
Mersana
宣布停止对两项临床试验UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者招募,因为
UpRi
的临床中报告了5例5级严重(致死)不良事件。根据
Mersana
提交给FDA的
UpRi
安全性分析报告显示,接受
UpRi
治疗的
铂耐药卵巢癌
患者的严重
出血
事件发生率较高,并且观察到5例5级(致命)
出血
事件。市场对此消息反应颇为剧烈,
Mersana
股价当日大跌59%。 给予Mersana更致命一击的是来自UPLIFT顶线数据。2023年7月27日,
UpRi
治疗铂类耐药
卵巢癌
患者UPLIFT顶线数据公布,
UpRi
在全部患者群体中的ORR为13.1%,在NaPi2b阳性组中的ORR也仅为15.6%,未达到试验的主要终点。至此,这款计划将于去年年底申报上市的ADC药物,失败的非常彻底。 得一提的是,
Mersana
在引进
Synaffix
的定点偶联GlycoConnect 技术后,在Dolasynthen平台的基础上还开发了一款NaPi2b的ADC —
XMT1592
。
XMT-1592
曾开展过一项1/2期临床试验,旨在确定
XMT-1592
在
高级别浆液性卵巢癌
和
非小细胞肺癌
的最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 2期剂量 (RP1592D)。遗憾的是,如今
XMT-1592
在Mersana管线中也已经消失。 NaPi2b ADC何时迎来曙光? 其实NaPi2b最早始于
罗氏
的开发。
Lifastuzumab vedotin
是一款由基因泰克研发的
Napi2b ADC
,有效荷载为MMAE,2018年
基因泰克
公布的
Lifastuzumab vedotin
用于治疗铂类
耐药卵巢癌
中的2期随机试验结果表明,ORR有提高,LIFA组vs
pegylated
liposomal
doxorubicin
(PLD)组为34% vs 15%(p=0.03)或36% vs 14%(p=0.02,
Napi2b
高表达),但mPFS变化不显著,即使在
Napi2b
高表达人群中,也只达到5.3 vs 3.4 month。查询
Lifastuzumab vedotin
相关临床试验发现,已有的三项临床试验均在2017年完成或终止,基因泰克似乎是已经搁置了这款药物的开发。
罗氏
的搁置和Mersana的折戟给
NaPi2b ADC
前景蒙上了一层阴霾,但依然有一些“孤勇者”闯入此领域。除了此次融资成功
Tubulis
的
TUB-040
外,还有两款处于临床前阶段的
NaPi2b
ADC Zymeworks的
ZW220
和
宜联生物
的
YL205
值得持续关注和期待。 ZW220ZW220是
Zymeworks
基于其TOPO1i ADC技术平台构建的靶向
NaPi2b ADC
,由人源化IgG1抗体与新型喜树碱拓扑异构酶I抑制剂ZD06519偶联,linker由马来酰亚胺-GGFG-AM组成。Zymeworks在2023年AACR上展示了在临床前研究中
ZW220
的作用机制和治疗潜力。
YL205
根据不久前公布的2024 AACR摘要标题,
宜联生物
两款药物入选,其中一款名为“Preclinical development of
YL205
, a noval
NaPi2b
-targeting antibody-drug conjugate (ADC) with novel topoisomerase Ⅰinhibitor-based linker-payload for treatment of solid tumors”,显示
YL205
为靶向
NaPi2b
。
YL205
出自
宜联
自主开发的ADC平台TMALIN,酶可裂解4肽
拓扑异构酶抑制剂
拓扑异构酶
抑制剂,定点偶联DAR 8,对不同表达丰度的小鼠
卵巢癌
、
NSCLC
肿瘤模型均显示了抗
肿瘤
作用。今年3月14,CDE
宜联生物
向
CDE
递交了
YL205
的临床试验申请。 参考来源 1.企业官网 2.Fenollar-Ferrer, Cristina, and Lucy R Forrest. “Structural models of the NaPi-II sodium-phosphate cotransporters.” Pflugers Archiv : European journal of physiology vol. 471,1 (2019): 43-52. doi:10.1007/s00424-018-2197-x 3. Banerjee, Susana et al. “Targeting NaPi2b in ovarian cancer.” Cancer treatment reviews vol. 112 (2023): 102489. doi:10.1016/j.ctrv.2022.102489【智药研习社近期直播预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Tubulis GmbH
Mersana Therapeutics, Inc.
SynAffix BV
[+5]
适应症
肿瘤
卵巢癌
肺癌
[+14]
靶点
NaPi-2b
5T4
NaPi-2a
[+1]
药物
TUB-040
TUB-030
MX-35
[+9]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务