CAR-T细胞治疗研究进展

2024-02-26

细胞疗法免疫疗法

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell）技术，作为一种前沿的生物免疫治疗手段，近年来在癌症治疗领域引起了广泛关注。这种技术融合了基因工程和细胞免疫学的精髓，为许多传统治疗方法无效的癌症患者带来了新的希望。CAR-T细胞由胞外域、跨膜区和胞内域三部分构成，能特异性识别并结合癌细胞抗原，引发免疫反应。通过基因改造，使T细胞获得CAR基因，增强识别和攻击癌细胞能力。CAR-T技术在癌症治疗领域的前景十分广阔。由于其具有高度的特异性和强大的杀伤力，CAR-T细胞能够精准地清除癌细胞，减少对正常细胞的损伤。此外，由于CAR-T细胞来源于患者自身，因此不存在免疫排斥的问题，这使得CAR-T技术成为一种极具潜力的个性化治疗方法。CAR分子结构推荐阅读：最全细胞疗法分类详解一文详述细胞治疗的发展历程及基本流程细胞治疗的应用前景及面临的挑战CAR-T细胞治疗研究进展CAR结构设计的迭代第一代CAR-T主要针对肿瘤的CD19或CD20抗原，其信号转导区仅由胞内的CD3ζ链构成。这一代的细胞在体内生存能力有限，且产生的IL-2量不足，因此在抗肿瘤方面的效果有限。为了提升CAR-T的效果，第二代在信号转导区加入了一个共刺激信号分子（如CD28、4-1BB）。与第一代相比，第二代的IL-2产生能力得到了显著增强，对肿瘤的杀伤力也相应提升。然而，其疗效并不持久。为了进一步增强细胞的功能，第三代CAR-T加入了两个共刺激信号分子（CD28、4-1BB或CD134），显著提升了细胞的增殖和杀伤能力。第四代则更进一步，除了共刺激信号分子外，还加入了细胞因子或共刺激配体（如IL-12、IL15、anti-PD-1等）。这使得细胞能在局部释放细胞因子，调节微环境并招募免疫效应细胞，对肿瘤的杀伤作用更为明显。此外，第四代的扩增能力更强，且在体内的存活时间更长。第五代CAR-T，即通用型CAR-T，旨在解决目前CAR-T疗法中的一些挑战。由于目前的CAR-T细胞主要利用患者自身的T细胞制备，这不仅耗时且昂贵。此外，每种CAR都具有固定的抗原特异性，只能靶向特定的肿瘤表位。因此，科学家们正在开发一种通用型CAR-T细胞，以生产一种即用型的治疗剂。通用型CAR-T使用基因编辑工具如ZFNs、TALENs和CRISPR/Cas9等，通过敲除异体T细胞的TCR、MHC及相关信号通路基因，以防止宿主排斥反应。此外，敲除PD-1与CTLA4等T细胞抑制信号分子可以进一步增强CAR-T细胞的功能。这种通用型CAR-T并不依赖于病人的淋巴细胞，是一种非定制的细胞疗法，可以现货供应为更多的病人提供治疗。提升CAR-T细胞治疗效能的关键优化策略增强CAR靶向特异性在癌症免疫治疗的领域中，CAR-T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell）技术因其独特的靶向能力而备受关注。然而，要想使CAR-T细胞更为精准地识别和攻击癌细胞，增强其靶向特异性是关键。优化scFv：scFv（Single-chain Fragment Variable）是CAR的关键组成部分，决定了CAR与抗原的结合能力。通过优化scFv的结构，可以进一步提升其与癌细胞表面抗原的结合特异性和亲和力。优化策略可能包括改进scFv的氨基酸序列、调整其折叠结构，或引入新的功能域以增强其稳定性。改良胞外区域：胞外区域是CAR-T细胞与癌细胞表面抗原接触的界面，其结构的改良有助于提升靶向特异性。这可以通过引入更多的识别元件、优化元件间的空间排列、或设计更为复杂的结合结构来实现。此外，针对特定类型的癌细胞，可以定制胞外区域的结构，使其能够识别癌细胞特有的抗原或糖基化模式。布尔逻辑门原理的应用：布尔逻辑门原理在CAR设计中具有广泛的应用前景。通过引入逻辑门机制，可以实现对多个抗原的同时识别，从而提高CAR-T细胞的靶向特异性。例如，通过设计“与门”逻辑，只有当CAR-T细胞同时识别到两种或多种抗原时，才会触发其活化；而“或门”逻辑则允许CAR-T细胞在识别到任何一种抗原时即可活化。这种精准的控制机制有助于减少CAR-T细胞对正常细胞的误伤，提高治疗的安全性。增强CAR-T细胞治疗的安全性虽然CAR-T细胞疗法以其独特的靶向性和强大的抗癌能力在癌症治疗领域引起了广泛关注，并为许多患者带来了显著的治疗效果，但在治疗过程中也存在一定的风险。其中最常见且最严重的并发症之一是细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）。CRS是一种由免疫治疗引发的全身性炎症反应，可能导致高热、低血压、呼吸困难等严重症状，甚至危及生命。目前，针对CRS的治疗方法包括降低CAR-T细胞的剂量、使用类固醇药物以及阻断IL-6R（白细胞介素-6受体）的抗体。降低CAR-T细胞的剂量可以减少细胞因子的产生，从而降低CRS的严重程度。类固醇药物具有抗炎作用，可以帮助减轻CRS引起的炎症反应。而阻断IL-6R的抗体则可以特异性地中和IL-6，这是一种在CRS中发挥关键作用的细胞因子，从而迅速缓解CRS症状。然而，这些方法并非完美无缺，它们可能存在一定的副作用或限制。因此，在使用这些方法治疗CRS时，需要根据患者的具体情况和CRS的严重程度进行权衡和决策。同时，研究人员也在不断探索新的治疗策略和方法，以期更有效地预防和治疗CRS，进一步提高CAR-T细胞疗法的安全性和治疗效果。增强CAR-T细胞的持久性临床案例一名78岁的慢性淋巴细胞白血病患者在接受CAR-T治疗后病情得到显著缓解。研究发现，治疗效果的显著增强与一个具有双等位基因TET2功能异常的CAR-T克隆密切相关。此外，实验性敲除TET2进一步提升了CAR-T的效力、扩增能力和持久性，为CAR-T疗法的改进提供了新思路。同时，学者们还在探索其他方法，如通过转基因工具调控CAR表达、阻止CAR下调和降解，以及增强CAR的持久性和抗肿瘤能力。然而，这些方法目前仍处于初期基础研究阶段，其有效性需要进一步的临床试验来验证。CAR-T临床研究迅速扩增随着多款CAR-T产品获得全球批准并上市，其临床研究在全球范围内迅速扩展。目前，CAR-T细胞治疗的主要研发活动集中在美国和中国，占据了全球超过75%的市场份额。图片来源：ClinicalTrials在临床治疗中，CD19、CD22、CD20、BCMA等靶点成为主流，同时，新的靶点如CD38、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素、LILRB4和CD133等也逐渐受到关注，旨在减少B细胞发育不全的不良反应并规避脱靶毒性。CAR-T细胞治疗在血液肿瘤领域取得了显著进展，如急性白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。然而，在实体瘤领域，尽管存在多个在研靶点，如CEA、HER2、GD2、PSMA、GPC3和MUC1等，但目前尚未有CAR-T产品获得批准。这其中的原因相当复杂，需要进一步的研究和探索。同种异体CAR-T技术的探究目前CAR-T主要是自体疗法，但自体CAR-T疗法在制备、成本、时间、安全性等方面存在局限性。首先，制备自体CAR-T细胞可能面临困难，如T细胞采集困难或质量受损。其次，生产成本高，且制备时间长，可能错过最佳治疗时机。此外，CAR-T产品中可能混入患者自身的肿瘤细胞，增加风险。因此，通用型CAR-T逐渐引发关注。通用型CAR-T疗法，也被称为“现货型”CAR-T或“异体型”CAR-T，其最大的优势在于可以“标准化生产”和“即时即用”，从而克服了自体CAR-T疗法的许多局限性。因此，目前国内已有许多企业开始布局通用型CAR-T赛道。表格整理自公众号：医麦客通用型CAR-T疗法在血液肿瘤治疗中展现出巨大的潜力，然而，其最大的挑战在于如何有效应对移植抗宿主病（GVHD）和宿主排斥反应。GVHD可能导致多器官功能衰竭，而宿主排斥反应则阻碍CAR-T细胞的存活和增殖。为应对这些挑战，研究者正探索基因编辑、免疫抑制药物及优化细胞培养等方法。期望通过持续研究与创新，克服这些难题，为血液肿瘤患者带来更好的治疗效果。参考文献：《细胞治疗：技术与产业》识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。