GLP-1基因疗法减重27%，缓解率达100%的CAR-T疗法

2023-12-18

研发

细胞疗法免疫疗法基因疗法

近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。其中：CAR-T疗法不但在治疗多发性骨髓瘤的临床试验中达到100%的总缓解率，在治疗自身免疫疾病的临床试验中也让所有患者症状达到持续缓解。基于GLP-1受体激动剂的基因疗法在动物实验中将体重降低27%，带来无需长期接受治疗就可维持减重的希望。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

———✦研发进展✦———

◇德国埃尔兰根大学医院（University Hospital Erlangen）研究人员在2023美国血液学会（ASH）年会上，公布了靶向CD19的CAR-T疗法治疗自身免疫性疾病患者的研究结果。该试验入组系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎性肌炎（IIM）和系统性硬化症（SSc）难治性患者，这些患者有活动性器官受累的迹象、经历多种免疫调节疗法失败且其疾病严重、有立即危及生命的可能。共有15例患者（8例SLE、4例SSc和3例IIM）接受了CAR-T细胞单次输注治疗。

分析显示，所有8名SLE患者在3个月后均达到完全缓解，并自此维持SLE疾病活动指数（SLEDAI）为0。3/3的IIM患者在3个月后体内肌酸肌酶（CK）水平呈现显著改善和正常化，且这一情况仍在持续中。在4名SSc患者中，根据欧洲抗风湿病联盟（EULAR）标准，3名随访时间超过3个月患者的疾病活动性降低了4.3。所有15例患者均完全停止使用免疫抑制药物。◇Arcellx公布了旗下细胞疗法CART-ddBCMA（现名为anitocabtagene autoleucel，anito-cel）治疗多发性骨髓瘤的1期扩展研究的最新临床数据。试验结果显示，患者的客观缓解率（ORR）达到100%，38例可评估患者中有29例获得了完全缓解（CR）或严格的完全缓解（sCR）（>CR率，76%）。38例患者中有35例获得了非常好的部分缓解或更高水平的缓解（>VGPR率，92%）。

◇Affimed在ASH年会上宣布了其先天细胞衔接蛋白（ICE）acimtamig，与同种异体自然杀伤（NK）细胞联用的最新临床试验数据。数据显示，在接受2期临床试验推荐剂量（RP2D）的复发/难治性霍奇金淋巴瘤（HL）患者中，客观缓解率达97%，完全缓解率高达78%。

Acimtamig是一款潜在“first-in-class"的先天细胞衔接蛋白，可独特地激活先天免疫系统破坏CD30阳性血液肿瘤。Acimtamig通过结合并激活自然杀伤细胞和巨噬细胞，利用先天免疫系统的力量，诱导CD30阳性肿瘤细胞的特异性和选择性杀伤。

◇Poseida Therapeutics宣布了与罗氏（Roche）共同开发的同种异体CAR-T疗法P-BCMA-ALLO1的1期临床试验的早期疗效和安全性结果，该疗法用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。

分析显示，在接受充分淋巴细胞耗竭的强化预治疗患者中，接受CAR-T疗法P-BCMA-ALLO1治疗患者的ORR为82%（n=9/11），并具有深度临床缓解。而在既往未接受过BCMA靶向双特异性T细胞衔接抗体治疗患者的ORR则为100%。

◇Editas Medicine公司在ASH年会上公布了17例患者接受CRISPR基因编辑疗法EDIT-301治疗的最新安全性和有效性数据，EDIT-301又称为renizgamglogene autogedtemcel（reni-cel），在RUBY试验中用于治疗严重镰刀型细胞贫血病（SCD）（n=11），在EdiTHAL试验中用于治疗输血依赖性β地中海贫血（TDT）（n=6）。试验结果显示，在RUBY试验中，所有患者均未发生血管闭塞事件（VOE）。在EdiTHAL试验中，所有患者的总血红蛋白均早期稳健升高，高于输血非依赖性阈值9 g/dL（n=6）。

◇Obsidian Therapeutics公司公布了其工程化肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法OBX-115治疗晚期或转移性黑色素瘤的积极1期临床试验结果。中位随访时间为18周时，在对PD-1抑制剂耐药的6名患者中，ORR达到50%，完全缓解率为33%，疾病控制率为100%。

OBX-115是一款表达与细胞膜结合的IL-15的工程化TIL细胞疗法。它无需使用高剂量IL-2激活和扩增TIL细胞，减轻了疗法的潜在毒性。安全性方面，目前尚未观察到剂量限制毒性，治疗后出现的不良事件与淋巴细胞清除的特征一致。

◇Carisma Therapeutics宣布，确定该公司与Moderna公司研发合作中的首款体内CAR巨噬细胞（CAR-M）候选疗法。这款疗法靶向具有显著未竟医疗需求的实体瘤上一个尚未公开的靶点。Carisma和Moderna的研发合作利用Moderna的脂质纳米颗粒（LNP）技术在体内制造CAR-M细胞。近日发表的临床前概念验证实验数据显示，Moderna公司使用LNP装载的优化mRNA能够在动物体内将髓系细胞重新定向，展现出抗肿瘤活性。

Preview

来源: 药明康德

在2022药明康德全球论坛上，Carisma公司首席医学官Debora Barton博士表示，在实体瘤的微环境中，T细胞耗竭，同时巨噬细胞大量存在，因此，对于实体瘤的治疗，探索CAR-M是有意义的。

◇Fractyl Health日前在2023年世界胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病大会上展示了其Rejuva基因治疗平台的临床前研究成果。在啮齿类动物肥胖模型中，该公司开发的基因疗法GLP-1 PGTx单剂输注后28天，将小鼠体重降低27%，而持续接受司美格鲁肽（10 nmol/kg/day）治疗的对照组在同一阶段体重降低21%。这一差异具有统计学显著性。这些发现表明，针对性的GLP-1 PGTx递送可以在肥胖动物中通过仅一次给药实现持久的减重。

目前获批的GLP-1受体激动剂需要患者长期接受注射或者口服疗法，一旦停药，体重可能会逐渐反弹。GLP-1 PGTx是一款基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，目标是在胰岛素启动子的驱动下，在胰岛β细胞中增加GLP-1受体激动剂的表达，从而达到持久调节机体代谢功能的效果。该公司预计在2024年进行GLP-1 PGTx的毒理学和支持IND申请的临床前研究。

◇CSL公司在ASH年会上公布了血友病B基因疗法Hemgenix的3年长期随访结果。在这项开放标签3期临床试验中，52名中重度血友病B患者完成了三年随访。Hemgenix在一年后产生的平均凝血因子IX水平为41.5 IU/dL，两年后因子IX平均水平为36.7 IU/dL，三年后平均水平为38.6 IU/dL。此外，94%接受治疗的患者无需持续接受预防性治疗。三年数据同时显示，在接受治疗后7-36个月期间，平均年化出血率（ABR）降低64%。

———✦合作、融资、M&A✦———

◇Tome Biosciences公司宣布完成2.13亿美元的A轮和B轮融资。该公司致力于开发名为程序化基因组整合（PGI）的新技术，用于精确插入任何大小的DNA序列到目标基因组位置。

PGI技术结合了CRISPR/Cas9系统的位点特异性与不需切断DNA双链，就能够插入或写入DNA序列（包括完整基因）的酶。公司最先进的PGI技术称为整合酶介导的PGI（I-PGI），使用独特的整合酶。到目前为止，I-PGI已成功实现了在各种分裂和非分裂细胞类型中超过30 kb的遗传物质的精确位点特异性插入。它还提供了多重编辑的潜力，可进行复杂的细胞工程化改造，为细胞疗法开发的未来铺平了道路。

◇Shinobi Therapeutics宣布完成5100万美元的A轮融资。该公司独特的方法基于共同科学创始人Tobias Deuse博士和Shin Kaneko博士的研究，首先编辑诱导多能干细胞（iPSCs）使其具有高度免疫逃逸能力，然后利用公司的专有技术将其分化为CD8αβ iPS-T细胞。这一技术平台有望让同种异体细胞疗法逃避免疫系统的排斥，降低细胞疗法的生产成本并提高疗法的可及性。

除了上述动态，本周细胞和基因疗法领域还有一些其它进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。

参考资料：

[1] Immusoft Administers the First Engineered B Cell in a Human Clinical Trial. Retrieved December 15, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231215132846/en

[2] Precision BioSciences Announces Approval of First Clinical Trial Application of ARCUS Gene Insertion Program by Partner iECURE. Retrieved December 15, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231212100358/en

[3] Ocugen, Inc. Announces First Patient Dosed in Phase 1/2 Clinical Trial Evaluating the Safety and Efficacy of OCU410—Modifier Gene Therapy—for Geographic Atrophy Secondary to Dry Age-Related Macular Degeneration. Retrieved December 15, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/13/2795480/0/en/Ocugen-Inc-Announces-First-Patient-Dosed-in-Phase-1-2-Clinical-Trial-Evaluating-the-Safety-and-Efficacy-of-OCU410-Modifier-Gene-Therapy-for-Geographic-Atrophy-Secondary-to-Dry-Age-.html

[4] Tome Biosciences Launches with Over $200 Million in Funding to Advance Programmable Genomic Integration Platform. Retrieved December 15, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/12/2794660/0/en/Tome-Biosciences-Launches-with-Over-200-Million-in-Funding-to-Advance-Programmable-Genomic-Integration-Platform.html

[5] CSL Behring's HEMGENIX® (etranacogene dezaparvovec-drlb) Demonstrates at Three Years Post-Treatment Long-Term Durability, Safety and Greater Bleed Protection Versus Prophylactic Treatment in People Living with Hemophilia B. Retrieved December 15, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/csl-behrings-hemgenix-etranacogene-dezaparvovec-drlb-demonstrates-at-three-years-post-treatment-long-term-durability-safety-and-greater-bleed-protection-versus-prophylactic-treatment-in-people-living-with-hemophilia-b-302011606.html

[6] Fractyl Health Demonstrated That a Single Dose of a GLP-1-Based Pancreatic Gene Therapy Candidate (GLP-1 PGTx) Durably Maintained Weight Loss After Semaglutide Withdrawal in a Murine Model of Obesity at WCIRDC 2023 Annual Meeting. Retrieved December 15, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/11/2793883/0/en/Fractyl-Health-Demonstrated-That-a-Single-Dose-of-a-GLP-1-Based-Pancreatic-Gene-Therapy-Candidate-GLP-1-PGTx-Durably-Maintained-Weight-Loss-After-Semaglutide-Withdrawal-in-a-Murine.html

[7] Poseida Therapeutics Presents Positive Early Results from its Phase 1 Trial of Allogeneic CAR-T P-BCMA-ALLO1 in Relapsed-Refractory Multiple Myeloma at the 65th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. Retrieved December 15, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/poseida-therapeutics-presents-positive-early-results-from-its-phase-1-trial-of-allogeneic-car-t-p-bcma-allo1-in-relapsed-refractory-multiple-myeloma-at-the-65th-american-society-of-hematology-ash-annual-meeting-302010725.html

[8] Long-term Follow-up Data From bluebird’s Gene Therapy Program in Sickle Cell Disease Support Durable, Potentially Curative Benefits Through Stable Production of Anti-Sickling Adult Hemoglobin and Resolution of Vaso-Occlusive Events. Retrieved December 15, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231209650405/en

[9] First In Vivo CAR-M Lead Candidate Nominated Under Carisma-Moderna Collaboration. Retrieved December 15, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/first-in-vivo-car-m-lead-candidate-nominated-under-carisma-moderna-collaboration-302014783.html

[10] Shinobi Therapeutics Launches with Completion of $51M Series A to Advance Hypoimmune iPS-T Cell Therapy Platform. Retrieved December 15, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/shinobi-therapeutics-launches-with-completion-of-51m-series-a-to-advance-hypoimmune-ips-t-cell-therapy-platform-302012188.html

[11] Obsidian Therapeutics Announces Positive Interim Top-Line Clinical Data for OBX-115 Engineered TIL Cell Therapy in Advanced or Metastatic Melanoma Post-Anti-PD1 Therapy. Retrieved December 15, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231212231588/en

[12] Gracell Biotechnologies Presents Updated Clinical Data from FasTCAR-T GC012F Demonstrating Deep and Durable Responses in Newly Diagnosed Multiple Myeloma at ASH 2023. Retrieved December 15, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/12/2794331/0/en/Gracell-Biotechnologies-Presents-Updated-Clinical-Data-from-FasTCAR-T-GC012F-Demonstrating-Deep-and-Durable-Responses-in-Newly-Diagnosed-Multiple-Myeloma-at-ASH-2023.html

[13] Nexcella Announces 100% Overall Response Rate (n=10); 23.7 months Best Response Duration (ongoing) for CAR-T NXC-201 in Relapsed/Refractory AL Amyloidosis Patients at ASH 2023. Retrieved December 15, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/11/2793986/0/en/Nexcella-Announces-100-Overall-Response-Rate-n-10-23-7-months-Best-Response-Duration-ongoing-for-CAR-T-NXC-201-in-Relapsed-Refractory-AL-Amyloidosis-Patients-at-ASH-2023.html

[14] Affimed Announces Updated Phase 1/2 Data from Acimtamig in Combination with Allogeneic NK in Hodgkin Lymphoma Patients Who Failed Prior Chemotherapy and Are Double-Refractory to Brentuximab Vedotin (BV) and Checkpoint Inhibitors (CPIs). Retrieved December 15, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/11/2793672/0/en/Affimed-Announces-Updated-Phase-1-2-Data-from-Acimtamig-in-Combination-with-Allogeneic-NK-in-Hodgkin-Lymphoma-Patients-Who-Failed-Prior-Chemotherapy-and-Are-Double-Refractory-to-Br.html

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