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通往减肥药下半场的“黄金门票”
2024-04-02
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同写意
并购
财报
临床2期
上市批准
核酸药物
大会由扬州市人民政府主办,同写意专业策划,以“打造生物医药新质生产力”为主题,邀请众多行业领袖和先锋人物一起取势明道,就如何打造中国医药新质生产力,面向未来创新药如何立项,资本寒冬下的创新药BD与出海,GLP-1&小核酸药物以及抗体药的质量与生产四大主题展开深度研讨,为行业发展提供方向性指引。
GLP-1
引发的药王争霸赛,创造了前所未有的盛况。有目共睹,第一波“泼天富贵”已被
诺和诺德
、
礼来
瓜分殆尽,这两家公司市值纷纷暴涨。
礼来
市值突破7200亿美元,
诺和诺德
则在最近
FDA
批准
司美格鲁肽
新适应症之后,市值一度接近6000亿。财报显示,2023年
诺和诺德
司美格鲁肽
销售额约211.58亿美元,
礼来
的
度拉糖肽
则创造71.3亿美元收入,
替尔泊肽
获批首年销售额也达到51.63亿美元。从增速来看,
替尔泊肽
远超
司美格鲁肽
最初的表现。减重市场的潜力依然在火热挖掘中。“大哥”“二哥”纷纷买厂建厂催产能,明面上,市场占领是当下这两家公司兵刃相接的主要触点。但长期结果还要回归医药市场的本质来看,患者需求是药物“适者生存”的根本法则。目前减重药物存在巨大缺陷——减重往往伴随肌肉减少,且对“骨骼肌和心肺肌都有明显的影响”。有研究显示,
司美格鲁肽
受试者减掉的体重中近40%为肌肉,而肌肉减少会增加患
心血管疾病
、
骨质疏松症
的风险,
替尔泊肽
也难以避免这一问题,这无疑创造了新的需求。蝴蝶扇动翅膀,增肌剂在无意间被“带飞”,很可能成为减肥药市场的下一个赛点。越来越多的公司开始推进增肌药物试验,有分析师预测,其市场将达到1000亿美元。这些药物最初设计用于构建、保存或再生骨骼肌,以治疗
退行性疾病
或老化引起的
肌肉萎缩
。而现在,它们最受关注的用途是,用于和治疗
肥胖症
的
GLP-1
激动剂联合进行测试,以抵御减重的副作用。投资者也开始将目光转向减脂增肌。
BioAge Labs
是该领域中一家代表公司,今年2月13日宣布已完成由
Sofinnova Investments
领投的1.7亿美元的D轮融资,
礼来
也选择这家Biotech作为合作伙伴。当然,长远来看,增肌并不总是配角位,在人类抗衰大健康领域还有更广阔的市场,有望带来更多临床和投资机会。1
礼来
押注ActRII和
Apelin
相比规规矩矩增产、想要坐稳“减肥一哥”宝座的
诺和诺德
来说,后来挑战者
礼来
的翻盘策略更耐人寻味。去年7月,
礼来
以19.25亿美元高价收购
Versanis
,获得其ActRIIA/B 单抗Bimagrumab。10月,
礼来
宣布与
BioAge
达成合作,将
替尔泊肽
和
BioAge
的其口服
Apelin受体
激动剂Azelaprag联用,进行II期临床试验。本质上这是一件事。
礼来
正在探索减少脂肪同时防止肌肉流失的产品组合,这家巨头最关注肌肉生长抑制素和艾帕素领域(ActRII受体和
Apelin受体
靶点)。1997年,科学家发现
肌肉生长抑制素 (GDF8)
是骨骼肌大小的关键调节因子。早期研究显示,缺乏肌肉生长抑制素的老鼠和狗,其肌肉质量是野生型的两倍。随后大量研究证实,肌生长抑制素是肌肉质量的主要负调节因子,主要通过激活素II型受体 (ActRII) 发挥作用。包括
Activin
和
GDF11
在内的一些
ActRII
配体,被认为是肌肉质量的负调节剂。它们与肌生长抑制素一起与细胞膜上的
ActRIIA
或ActRIIB受体结合,ActRIIB最初被认为是肌生长抑制素的主要受体。
ActRII
在肌肉组织中的生物学机制(图源:
Versanis
公司官网)
Versanis
开发的Bimagrumab单抗是该靶点领域的代表者,此前已收获大量积极数据。其在一项针对
2型糖尿病
的
超重
或
肥胖
患者的II临床试验中48周数据显示,相比安慰剂,
Bimagrumab
治疗组的体重下降了6.5%,造成患者约22%脂肪质量的损失,并增加4.5%的无脂体重。同时,
Bimagrumab
治疗组在停药12周内并未观察到体重的增加。关于联用效果,一项
Bimagrumab
和
司美格鲁肽
联用的动物试验显示,用药2周后,该产品组合导致
肥胖
小鼠大于30%的脂肪损失,并增加了5%的瘦肉质量。目前,
Bimagrumab
正在进行临床IIb期BELIEVE研究,评估单药或联合
司美格鲁肽
48周治疗后在
超重
或
肥胖
的成年人中的效果。另一边,牵手
礼来
的
BioAge
在今年2月宣布完成1.7亿美元的D轮融资,主要用于推进
Azelaprag
与
替尔泊肽
联合治疗
肥胖
的2期临床试验,预计将于今年年中正式开启。Azelapra是
Apelin受体
的
APJ
激动剂,模拟了exerkine
Apelin
的活性,这是一种在运动后释放的“运动因子”多肽,作用于骨骼肌、心脏和中枢神经系统,调节代谢并促进肌肉再生。
BioAge
的研究显示,人的一生中,
Apelin
总体水平会逐渐下降,而
Apelin
水平较高的人具有更强的身体功能和更长的寿命。在2022年12月对227名65岁或以上老年人进行的一项Ib临床试验中,该药物可以显著预防老年人的
肌肉萎缩
。
BioAge
联合创始人、首席执行官Kristen Fortney曾公开表示,
Azelaprag
和
Mounjaro
联用的产品组合在I期研究和动物模型中均保留了瘦肉体组织,与单独使用
Mounjaro
相比,体重减轻了10-15%,有效地“增压”了减肥。不仅能看到减肥效果的放大,还看到了身体成分和功能的改善。巨头的收购与合作,往往预示着下一个热门竞逐标的。
礼来
的一系列布局似乎正指向,增肌是减肥市场的下一个赛点。2凭借增肌药物中场入局虽然没能赶上第一波东风,但还有机会在减肥市场分一杯羹,
再生元
、
罗氏
、
辉瑞
、
阿斯利康
等药企纷纷朝增肌药物联用展开动作。近日,
再生元
重申了2024年进入减肥赛道的计划——公司将开始测试其防止肌肉流失药物与
司美格鲁肽
的组合,预计在今年年中开始一项II期研究,测试一系列不同剂量和组合的
司美格鲁肽
、
trevogrumab
(一种抗肌肉生长抑制素抗体)和
garetosmab
(一种抗激活素a抗体)。
Garetosmab
(
REGN 2477)
是一种全人
IgG4
单克隆抗体,可特异性抑制激活素A (activin A)。
Garetosmab
可用于
进行性骨化性纤维发育不良
。
再生元
称,预计将于5月开展
Garetosmab
和
司美格鲁肽
的联用试验,探索提高减肥质量且停药不反弹的解决方案。此外,这家公司还在推进基于遗传学的
肥胖
研究,重点关注
GPR75
靶点,而资料显示
GPR75
基因与
肥胖
显著相关。再生元正在通过内部和外部的组合开发,拓展siRNA/小核酸、小分子和抗体等多种
GPR75
靶点的疗法。
罗氏
也有凭借增肌药物联用入局减肥市场的想法,自去年的收购案之后,在一些公开发言中均有透露。去年年底,
罗氏
以超30亿美金收购了
Carmot Therapeutics
,一次获得了3款GLP类药物。该公司希望将抗肌肉生长抑制素抗体
RO7204239
与肠促胰岛素治疗相结合。
RO7204239
最初被测试用于增强
脊髓性肌萎缩症
患者的肌肉,但
罗氏
首席执行官Thomas Schinecker表示,该药物在弥补GLP-1缺陷方面能够发挥重要作用。
辉瑞
于2022年以116亿美元收购的Biohaven,同样也在推进增肌药物和
司美格鲁肽
的联合使用。目前,
Biohaven
正在进行
taldefgrobep alfa
(一种肌肉生长抑制素抑制剂)的临床III期试验,以改善
脊髓性肌萎缩症
的肌肉质量。
肥胖
小鼠模型中,该药物被证明成功地在减肥期间保持肌肉质量,促使
Biohaven
在II期试验中将其与
司美格鲁肽
联合使用。
阿斯利康
同样正在积极探索增肌降脂联合疗法。该公司去年以1.85亿美元收购了
诚益生物
口服
GLP-1
药物的非中国权利,并打算将其与
AZD6234
结合试验。还有一些靶点机制同样展现出增肌潜力。例如,
mTORC1
(雷帕霉素复合体1的机制靶点),参与肌肉再生。
mTORC1
激活可促进肌肉生长,但如果持续受到刺激,它也会通过激活蛋白酶体降解来诱导肌肉分解。长期的
雷帕霉素
治疗对老化的骨骼肌具有积极的作用,可以保持肌肉的大小、功能和神经肌肉连接(NMJ)完整性。此外,有研究人员希望通过刺激肌肉干细胞、调整细胞外基质的硬度等变量或改造细胞外囊泡来提供治疗,从而促进肌肉再生。
Immunis
和
Juvena Therapeutics
针对这一机制进行研究,专注于肌肉干细胞分泌成分,包括生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外基质成分。分泌蛋白会促进运动后的增殖,或增强细胞相互作用以加速伤口愈合,但它会随着年龄的增长而显著下降。
Biophytis
则重点关注与年龄相关的
肌肉减少症
和
杜氏肌营养不良
等
神经肌肉疾病
之间的共同途径。其主要候选药物是ruvembri(BIO101),是一款针对MAS受体的小分子药物。MAS受体存在于心肺和骨骼肌中。MAS激活下游
AKT
和AMPK激酶通路,分别刺激蛋白质合成和能量产生。相比海外的热火初起,国内还未形成增肌药物潮流。港股上市公司
来凯医药
可以说是最先作出反应的一家,本月上旬,该公司宣布其减脂增肌药物
LAE102
已完成中美双报。值得注意的是,目前全球在研
ActRII
药物中,
Bimagrumab
和
LAE102
是目前唯二开发
肥胖
适应症的候选药物。
翰森制药
也有意在ActRII受体靶点方向展开布局,2021年12月
翰森药业
曾以2000万美元加高达1.705亿美元里程碑从
Keros
引入
KER-050
,该药物家族蛋白是血红细胞和血小板生成以及肌肉和骨骼生长、修复和维护的主要调节因子,具备增肌药物潜力。3不可限量的消费和抗衰市场除了作为减肥“伴侣”外,增肌药物真正的蓝海市场在塑形消费和人类抗衰领域。从消费市场来看,增肌与减脂需求并驾齐驱,且随着审美观念的转变,增肌或将囊括更多潜在消费群体。同时,从广泛的人类抗衰领域来看,抗衰老将是一个必选项。研究显示,从30岁开始,人类每十年平均会失去3-8%的肌肉质量,60岁以后这种情况会加速。在老年群体中,肌肉流失或肌肉减少症会导致活动能力下降,并与跌倒、
虚弱
和
心血管疾病
有关。
梅奥诊所
Robert和Arlene Kogod表示,针对
肌肉减少症
最关键的问题在于,它通常被视为衰老和长期不动的症状,而不是一种独立的疾病。现阶段,
肌肉减少症
的标准干预措施包括力量训练和营养咨询,以确保患者摄入足够的蛋白质。从理论上讲,这种方法是有效的。但是,在有其他慢性病、
炎症
、受伤或行动不便的患者身上,并不总是奏效,因此需要有效药物的干预。随着全球人口老龄化加剧和抗衰老理念的普及,越来越多的消费者开始关注抗衰老措施。调查显示,59.2%的人在20-30岁就对衰老产生焦虑,95.3%的人在50岁之前对衰老产生焦虑。因此,有分析师表示,抗衰老市场潜力甚至更高于减肥。而增肌药物横跨减肥抗衰两大市场,显然前景可期。参考文献:1.Arnold, C. After obesity drugs’ success, companies rush to preserve skeletal muscle. Nat Biotechnol 42, 351–353 (2024).2.各公司官网更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
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机构
Roche Holding AG
上海诚益生物科技有限公司
Biophytis SA
[+18]
适应症
心血管疾病
骨质疏松症
退行性疾病
[+11]
靶点
glucagon
APLNR
MSTN
[+6]
药物
Glucagon-Like-Peptide-1(Original Biomedicals)
司美格鲁肽 (诺和诺德)
度拉糖肽
[+13]
标准版
¥
16800
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