1个月被CDE拒批5次？规格&适应症都不太可能批准！
2024-06-27
临床3期上市批准临床2期
2024 CMC（CRO&MAH&CMO）博览会，将于8月15-16日在苏州国际博览中心C、D、E馆召开，内容涵盖前沿法规政策、MAH、改良型新药、吸入制剂、透皮制剂、中药、缓控释制剂、注射剂、原料药、辅料领域热点话题。
一键报名 · 见证合作！
前两天看了公众号文章《乙酰半胱氨酸注射液只剩半条命》和《这个品种1个月被CDE拒批5次》，“男一号”都是乙酰半胱氨酸注射液，笔者拾起十多年的注册家当，花三个小时对该品种进行一定程度的梳理，看看什么原因频频被毙！
由于精力有限，此次不深究可能的药学重大缺陷，大家也可以直接看最后的结论，欢迎一起探讨！
查询NMPA官网，目前乙酰半胱氨酸注射液已有批准文号3家，均在新注册分类前批准，规格均为20ml:4g，适应症保肝类；无进口批准文号；无通过一致性评价企业。
原研即将在国内上市
原研Zambon于2022年申请上市，完成一次发补目前仍在CDE排队审评中。
检索注册信息，原研Zambon（赞邦）于2018年申请临床，适应症为治疗浓稠粘液分泌物过多的呼吸道疾病如：急性支气管炎、慢性支气管炎及其病情恶化者、肺气肿、粘稠物阻塞症以及支气管扩张症。
并已在中国完成I期和III期临床，试验结果已经发表，见《Intravenous N-acetylcysteine in respiratory disease with abnormal mucus secretion》，主要终点治疗7天后痰液粘稠度评分和咳痰困难度评分均优效于安慰剂且非劣效于盐酸氨溴索。
可能是看到原研已经申请上市，为了赶在原研前上市，近两年已有多达超27家药企按照新3类递交仿制申请。
但结果就是，德全药品（江苏）股份有限公司、陕西丽彩药业有限公司、舒美奇成都生物科技有限公司、成都天台山制药有限公司、内蒙古白医制药股份有限公司、海南斯达制药有限公司、海口天行健药物研究有限公司未批准。
以下是笔者对未批准原因的一点分析：
一、全球上市制剂规格各不相同
乙酰半胱氨酸注射液列入CDE公示的参比制剂规格有25ml:5g和3ml:300mg，而中国已上市三家的规格均为20ml:4g，美国橙皮书规格30ml:6g。
从中国一期和三期临床给药剂量推测，此次原研申请进口上市的规格为3ml:300mg，日剂量与口服片剂/泡腾片/吸入溶液相同，与中国已上市规格20ml:4g相差甚远。
二、全球制剂适应症也各不相同
乙酰半胱氨酸注射液中国三家已批准适应症为：在综合治疗基础上用于肝衰竭早期治疗，以降低胆红素、提高凝血酶原活动度。
美国橙皮书适应症：对乙酰氨基酚过量解毒剂（该适应症在中国作为超说明书用药），用于预防或减轻急性摄入或反复超治疗摄入对乙酰氨基酚患者的肝损伤，且按照体重给药。
原研Zambon（赞邦）在中国已完成三期临床的乙酰半胱氨酸注射液适应症：治疗浓稠粘液分泌物过多的呼吸道疾病如：急性支气管炎、慢性支气管炎及其病情恶化者、肺气肿、粘稠物阻塞症以及支气管扩张症。
三、制剂生产储存过程巯基不稳定
检索NMPA发现有两条抽检不合格的报道，国家药监局关于17批次药品不符合规定的通告（2022年第43号），经湖北省药品监督检验研究院检验，标示为山西国*制药有限公司生产的2批次乙酰半胱氨酸注射液不符合规定，不符合规定项目为硫化氢。
国家药监局关于19批次药品不符合规定的通告（2022年第32号），经湖北省药品监督检验研究院检验，标示为瑞*制药股份有限公司生产的2批次乙酰半胱氨酸注射液不符合规定，不符合规定项目为硫化氢。
Tips：硫化氢系生产或储存过程中乙酰半胱氨酸的巯基（乙酰半胱氨酸药效作用的发挥依赖于其巯基能使痰液中糖蛋白多肽链中的二硫键断裂）温度升高时不稳定脱落产生，对呼吸系统具有刺激性，可能与生产灭菌工艺或储存条件等有关。
综合分析原因如下：
1、中国已上市三家的规格、适应症和用法用量均与国外参比有差异，故无论原研是否批准进口，仿制20ml:4g规格和保肝适应症都不太可能批准。
2、目前多数申报企业仿制3ml:300mg规格，适应症应该属于呼吸道疾病，而不能是国内已批准的保肝适应症，若不进行验证性临床，相当于此适应症没有临床数据的支持。
3、硫化氢系生产或储存过程中乙酰半胱氨酸的巯基不稳定，不合格检出率高，制剂安全性稳定性待考量。
以上仅笔者依据现有公开资料进行的猜测，再提供一个可佐证的案例：
Zambon（赞邦）正在申请进口的乙酰半胱氨酸注射液的适应症和吸入用乙酰半胱氨酸溶液的适应症相同，规格相同，包装规格相同，注射液和吸入溶液就是双胞胎。
吸入用乙酰半胱氨酸溶液的仿制进展顺利，过评19家，已达到国采条件，区别在于Zambon的吸入用乙酰半胱氨酸溶液原研2015年就已在国内上市。
难以过评会导致市场缩减
乙酰半胱氨酸注射液2020年已剔除国家医保，三家持有人院内销售在2021年达峰，近两年下降明显，持续没有新企业入局只怕市场会持续萎缩。
看到通知件里还有兰地洛尔，近几年市场放量明显，国内海辰药业一家独大，也是很多企业虎视眈眈的品种，我们下期评说！
推荐阅读
更多内容，请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点，如有版权侵扰或错误之处，请及时联系我们，我们会在24小时内配合处理。
靶点
-热门报告
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台，助您全方位提升您的研发与决策效率。
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台，以API或者数据包形式对外开放，助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。