Ambroxol Hydrochloride

10月21日批准件：四川汇宇制药的乙酰半胱氨酸注射液以化药3类首家过评，规格30ml:6g。 这个品命运多舛，本号曾多次进行分析。 据药融云数据库统计，自2016年以来，共30条一致性评价受理号，截至目前，仅汇宇一家过评，已累计有13家企业的14个一致性评价受理号先后被毙，剩余15条在审。 图：未被批准一致性受理号 图源：药融云数据库 在此之前，乙酰半胱氨酸注射液已有批准文号3家，均在新注册分类前批准，规格均为20ml:4g，适应症保肝类；无进口批准文号。 图源：药融云数据库 原研Zambon于2022年申请上市，完成一次发补目前仍在CDE排队审评中。 检索注册信息，原研Zambon（赞邦）于2018年申请临床，适应症为治疗浓稠粘液分泌物过多的呼吸道疾病如：急性支气管炎、慢性支气管炎及其病情恶化者、肺气肿、粘稠物阻塞症以及支气管扩张症。并已在中国完成I期和III期临床，试验结果已经发表，见《Intravenous N-acetylcysteine in respiratory disease with abnormal mucus secretion》，主要终点治疗7天后痰液粘稠度评分和咳痰困难度评分均优效于安慰剂且非劣效于盐酸氨溴索。 当时经专家Suzhou鱼分析，乙酰半胱氨酸注射液频繁被毙的可能原因有三： 1、全球上市制剂规格各不相同 该品列入CDE公示的参比制剂规格有25ml:5g和3ml:300mg，而中国已上市三家的规格均为20ml:4g，美国橙皮书规格30ml:6g。中国已上市三家的规格、适应症和用法用量均与国外参比有差异，故无论原研是否批准进口，仿制20ml:4g规格和保肝适应症都不太可能批准。 2、全球制剂适应症也各不相同 乙酰半胱氨酸注射液中国三家已批准适应症为：在综合治疗基础上用于肝衰竭早期治疗，以降低胆红素、提高凝血酶原活动度。 美国橙皮书适应症：对乙酰氨基酚过量解毒剂（该适应症在中国作为超说明书用药），用于预防或减轻急性摄入或反复超治疗摄入对乙酰氨基酚患者的肝损伤，且按照体重给药。 图：Cumberland Pharmaceuticals Inc公司原研产品“Acetadote“的说明书 原研Zambon（赞邦）在中国已完成三期临床的乙酰半胱氨酸注射液适应症：治疗浓稠粘液分泌物过多的呼吸道疾病如：急性支气管炎、慢性支气管炎及其病情恶化者、肺气肿、粘稠物阻塞症以及支气管扩张症。 目前多数申报企业仿制3ml:300mg规格，适应症应该属于呼吸道疾病，而不能是国内已批准的保肝适应症，若不进行验证性临床，相当于此适应症没有临床数据的支持。 3、制剂生产储存过程巯基不稳定 检索NMPA发现有两条抽检不合格的报道，不符合规定项目均为硫化氢。 硫化氢系生产或储存过程中乙酰半胱氨酸的巯基不稳定，不合格检出率高，制剂安全性稳定性待考量。 由此推断，仿制20ml:4g规格、3ml:300mg规格；国内已上市产品的保肝适应症和原研未在国内上市的呼吸系统适应症，未进行验证性临床，应是无法批的。 而此次汇宇以30ml:6g规格成为首家通过一致性评价的企业，合理猜测应当是按美国橙皮书原研“解毒剂”适应症进行申报的。 图源：药融云数据库 加之，汇宇此次获批30ml:6g规格较大，依据国内超适应症用药记录，乙酰氨基酚过量解毒一般用量，首次使用在9g左右（按照正常体重60kg)计算，也侧面印证此次汇宇获批适应症应为“解毒剂”。 图源：丁香园 然而据查询，美国橙皮书规格仅被遴选为第四十五批参比制剂目录（征求意见稿）。 图源：药融云数据库 汇宇此次若确实按照解毒剂适应症过评，也给国内仿制药企业提供了新思路，若呼吸系统小规格适应症无法获批，可仿制大规格。 投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525） 近期精华文章

近期，种种迹象表明，中国创新药市场的确庞大，但要想分得更大的蛋糕，越来越难了。跨国药企“躺赚”时代早已不复，必须重新打起精神，制定出符合中国创新药市场规律的新战略。 撰文| Erin 十一假期结束至今，约一周时间，就有三家跨国药企中国区先后传出裁员消息，一家是关停整条产品线，伴随裁员；另两家则是裁撤成熟产品的人员，将岗位调整到新晋管线之中。 2015年开启药审改革以来，我国药品审评审批政策逐步接轨国际，创新药市场持续扩容，越来越多海外药企将中国市场放入关键位置。然而，机遇与挑战始终并存，集采、国谈政策持续挤压利润；本土创新研发突飞猛进，市场竞争愈发激烈；药价治理的“尺度”也始终如达摩克利斯之剑般，高悬于想要在零售市场寻找新增长曲线的各类药企头上…… 一切迹象都在暗示一个现状：中国创新药市场的确庞大，但要想分得更大的蛋糕，越来越难了。就算是商业化体系成熟的跨国药企，“躺赚”时代早已不复，必须重新打起精神，重新制定出符合中国创新药市场规律的新战略。 谁在撤离？谁在进击？ 围绕产品布局，大抵可以将如今跨国药企中国区所做的“减法”分为两个类型：裁员，关停部门，撤掉业务线；打包出售。另外，为了将资源更好与创新这一大方向匹配，不少跨国药企也开始选择各种方式纵深在中国市场的布局，值得关注的“加法”是：开设新部门；以及同步早期研发。 2023年辉瑞的“裁撤”，是在当时较为紧张的市场情绪中，一件颇具代表性的大事。当年5月，辉瑞才更换新任中国区疫苗事业部总经理，同年11月就裁撤了整个在华疫苗线业务，并将其核心产品13价肺炎疫苗（沛儿13）交给了本土合作伙伴科园信海代理。 上月底，有消息称，强生全球正在关闭其心血管和代谢药物部门，而在去年，强生还关停了其传染病和疫苗部门。强生全球的这次调整，未来将以何种方式传导至其中国市场，备受业界期待。毕竟，在去年西安杨森更名强生创新制药之际，心血管业务还作为与肿瘤、免疫同等重要的未来新药研发方向。但伴随强生全球将“聚焦创新”作为发展关键词，强生中国无论是制药还是医疗科技，都已经发生了多起人事变动。 而对于一些腰部跨国药企来说，比起将单一事业部关停，或裁掉整个业务线，将冗余业务线“打包出售”可能是更具性价比的方式，甚至还有跨国药企借此从中国市场“撤退”。 这件事在今年以来就时有发生，例如优时比中国出售成熟管线，聚焦创新药；协和麒麟中国通过“中间角色”，将股权出售给维健医药；爱尔康以8款产品换了欧康维视股份…… 优时比与协和麒麟中国的调整代表了两个方向：前者为了集中资源，聚焦创新；后者则是伴随协和麒麟在全球的市场重心调整。 具体来看，优时比在中国的成熟业务包括两大领域，分别是神经和过敏领域。此次出售涉及神经系统成熟产品开浦兰、维派特、优普洛及抗过敏产品仙特明、优泽，以及位于珠海的生产基地，将这一系列产品以6.8亿美元（约48.43亿元人民币）价格出售、剥离和许可给亚洲最大的医疗保健专用资产管理集团康桥资本和全球投资机构穆巴达拉投资公司。 可以看到，优时比的成熟产品在如今的中国市场要么已经触发集采，要么已经被众多仿制药企抢占市场。而相对来讲，优时比的创新药产品却正在以迅猛之势进驻中国市场，例如其双靶点 IL-17A/F 抑制剂比奇珠单抗，在今年7月获得国家药监局批准用于强直性脊柱炎，与该产品在美国获批时间仅相差一年；紧接着，在今年8月，优时比的重症肌无力新药C5补体抑制剂泽勒普肽注射液也在国内获批，同样距离FDA批准时间不到一年。 相比之下，面对集采与中国市场激烈的竞争，协和麒麟在全球战略的调整已经将重心放到欧美市场。协和麒麟发布公告称：“考虑到未来增长战略与外部环境的变化，自去年以来，已经在欧洲与已建立的制药业务的合作伙伴建立了合资联盟，这次将在中国和其他亚洲地区许可产品，包括已建立的制药公司，并由合作伙伴开展销售活动。” 此外，去年12月，老牌仿制药企山德士中国被爱施健收购的发生的逻辑也同样如此。 不过，有撤退，也有进击。例如今年以来人事调整频繁的礼来，伴随2023年10月，其重磅阿尔茨海默新药Donanemab在中国的上市申请获受理，以及今年1月，治疗偏头痛的新药Galcanezumab获批上市，神经科学作为礼来在全球的四大板块之一，似乎也将在中国市场迎来突飞猛进的发展。在此契机下，礼来中国在9月正式官宣了神经科学事业部从跨生化事业部中独立。礼来中国未来将在此领域中“大干一场”的决心已然昭示。 希冀在中国市场扬帆起航的绝非礼来一家，BI早在数年前就提出“中国关键（China Key）”战略，决定在中国不分治疗领域进行全球同步早期研究的大型跨国药企，由此诞生的罕见皮肤病创新靶向药佩索利单抗注射液已在中国获批并进入医保目录。第一三共也在今年提出，中国研发团队也已经成为集团全球开发计划的第一梯队，正在逐步加入全球早期临床研究开发。 进退背后 跨国药企们密集调整，动作不同，方向各异，但都在指向同一个原因：更迅速地抓住机遇，更灵活地应对挑战。 机遇人尽皆知，中国医药市场规模已经成为全球第二大医药市场，仅次于美国，并且市场需求还在不断扩大；中国的新药审评审批机制不断向国际接轨；临床亟需的创新药物临床转化落地也在受到全方位支持…… 但同时，挑战更加不容忽视。 首先是来自集采、医保国谈等政策压力。结合目前的消息，第十批国采也将到来，届时一批跨国药企原研药又将面临“审判”。 集采的压力实际早已具像化，前有礼来治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的药物择思达（盐酸托莫西汀胶囊，Strattera）停止在中国供应，后有BI沐舒坦（盐酸氨溴索注射液）停止销售。 同时，胰岛素国采也给了跨国药企一记重创。在2021年首次全国胰岛素集采中，跨国药企赛诺菲、礼来、诺和诺德都积极参与，其中诺和诺德的门冬胰岛素紧贴“降幅不低于40%”的要求中标，打破了其全球价格体系，实现全球最低价。 然而在集采结果执行当年（2022年），诺和诺德中国市场业绩增长就呈现疲软态势，整体收入仅为162.09亿丹麦克朗（约合22.69亿美元），同比增幅仅为1.2%。其中占据绝大部分的胰岛素产品总收入为103.02亿丹麦克朗（约14.42亿美元），较2021年有所下滑，甚至还不如2020年的业绩。赛诺菲和礼来也在2022年相继遭遇下滑，其中礼来的中国市场降幅高达10%。 政策的压力在2024年也进一步升级，随着医保部门的药价治理触手从挂网伸向了零售端，跨国药企药品想要在零售市场实现新的增长路径似乎也在收窄。 一方面，在“四同”药价治理的威力下，包括原研药在内的非中选药品的挂网价格，正在向集采产品趋近；另一方面，各地医保局纷纷通过上线“比价系统”或是鼓励门诊统筹药店药品销售价格不高于挂网价格销售的方式，让药价在全国范围内实现趋同。 而面对成熟产品价格被“钳制”的命运，大型跨国药企已经洞悉：多年以前“躺赚”的模式不复存在，早早将有限资源转舵至聚焦创新药。以优时比为代表的腰部企业，如今也走上了相似的道路。 最后，尤其值得一提的是，来自中国本土创新力量的竞争，如今也已在不同程度上能够与跨国药企一决高下。 例如，肺癌创新治疗药物琥珀酸莫博赛替尼胶囊，作为全球范围EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌治疗史上二十年来的重大突破，在2023年获得优先审评审批程序附条件批准上市。然而，莫博赛替尼最终却因确证性研究数据不达标，无奈于同年4月在全球主动退市。 莫博赛替尼的背后，其实也离不开中国本土创新药的竞争压力。据悉，同年8月，中国本土Biotech的同靶点新药舒沃替尼就获得了国家药监局的正式批准。 近期，中国创新药“头对头”临床挑战跨国药企的消息也层出不穷。先是康方PD-1/VEGF双抗新药依沃西成为全球首个且唯一在III期单药“头对头”临床研究中证明疗效显著优于K药的药物；9月，恒瑞也开启了其补体B因子（CFB）抑制剂HRS-5965胶囊“头对头”对比补体抑制剂王牌产品依库珠单抗注射液的III期临床试验。 其实从今年上半年跨国药企中国区业绩情况来看，默沙东夺下第一宝座，半数MNC重回两位数增长，他们近几年的调整效力是显著的。然而，跨国药企所面临的挑战从未消失，甚至更为严峻了，毕竟谁也不知药价治理的风暴还将以何种形式刮向何方，又是否会有一匹又一匹兼具商业化与创新实力的中国本土药企奔赴而来，与他们进行正面博弈。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元