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中国肺炎疫苗的应用及研究进展
2022-07-28
·
生物制品圈
疫苗
信使RNA
免疫疗法
▍摘要
肺炎
是一种肺部炎症性疾病,在世界范围内造成高发病率和高死亡率。它是由细菌、病毒、真菌或其他微生物引起的。
肺炎
链球菌是一种革兰氏阳性细菌,血清型超过90种,是
肺炎
最常见的病原体,目前的疫苗对疫苗中包含的血清型只有有限的保护作用。因此,为了克服这一局限性,人们正在寻找新型
肺炎
球菌疫苗并进行临床试验。在
新冠肺炎
疫情大背景下,居民对肺部的预防保健意识提升,且我国老龄化脚步不断加快,未来
肺炎
疫苗发展空间较大,国内企业也纷纷加快布局。在这篇文章中,我们讨论了
肺炎
,并总结了我国应用及正在研制的各种
肺炎
疫苗。▍引言2015年,WHO的一份报告显示,包括
下呼吸道感染
、
慢性阻塞性肺病(COPD)
、
气管/支气管/肺癌
和
结核病
在内的
呼吸道疾病
在世界前10位死亡原因中占4位。此外,
下呼吸道感染
是最致命的传染病,是低收入经济体的主要死亡原因。根据WHO和欧洲详细的死亡率数据库,在欧盟(EU),呼吸系统疾病造成了15%的死亡,
肺炎
是主要原因。
肺炎
是死亡的主要原因之一,也是败血症的常见原因,占所有发作的50%。大多数人从
肺炎
中康复或不再出现症状。然而,对于免疫系统较弱或受损的人,包括婴儿、幼儿、老人和其他慢性病患者,它可能会威胁生命。例如,医院
获得性肺炎
的死亡率特别高。此外,新生儿后期(1-59个月)的大多数死亡是由
肺炎
引起的。为了降低全球死亡率,强烈建议接种
肺炎
球菌疫苗,因为
肺炎
链球菌是
肺炎
最常见的病原体。▍
肺炎
及
肺炎
负担
肺炎
球菌
感染
是在世界范围内引起死亡的重要原因之一,且是
肺炎
、
脑膜炎
、
中耳炎
的主要病因。采用疫苗接种可望降低
肺炎双球菌感染
的发病率和病死率。
肺炎
是一种
呼吸道感染
,导致免疫系统减弱的年轻人和老年人发病率高。此外,慢性基础疾病的存在会导致
肺炎
风险随着年龄的增长而显著增加。最常见的
肺炎
是
社区获得性肺炎(CAP)
,由细菌、病毒引起,真菌或其他微生物引起的
肺炎
较少。与因其他疾病住院期间或之后获得的医院
获得性肺炎
不同,也可由非住院患者获得。
肺炎
链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、流感病毒和包括
肺癌
在内的
肺部疾病
是
肺炎
的主要病原体。铜绿假单胞菌、吉罗维肺孢子虫、卡他莫拉菌和其他革兰氏阴性细菌是较不常见的病原体。在使用抗生素之前,超过75%的
肺炎
病例是由
肺炎
链球菌引起的。然而,最近的研究表明,在美国只有5%到15%的
肺炎
病例是由
肺炎
链球菌引起的,而在其他一些国家,
肺炎
链球菌的病例比例更高。有许多可用的
肺炎
治疗方法,如抗生素、呼吸治疗和氧气治疗。然而,免疫系统弱的人可能会出现并发症,如呼吸衰竭、
炎症
失控(即败血症)和
肺脓肿
。此外,抗生素耐药菌株的出现被认为是一个严重问题。因此,通过接种疫苗预防
肺炎
的发生很重要。事实上,建议所有儿童和成人接种
肺炎
球菌疫苗和季节性流感疫苗。
肺炎球菌疫苗
自1983年开始商业化,其使用减少了儿童和老年人中肺炎链球菌疾病的负担。此外,美国
肺炎
球菌引起的CAP下降是由于成人和儿童普遍接种
肺炎
球菌所致。因此,免疫实践咨询委员会(ACIP)建议免疫功能低下的成年人接种
肺炎
球菌疫苗以预防
肺炎
。据《中国卫生健康统计年鉴》数据,2018年我国城市居民
肺炎
死亡率达15.09(1/10万),较2013年有所下降,但数据依然较为严峻。免疫接种被认为是20世纪最伟大的公共卫生成就之一,免疫接种是人类保持健康的关键。疫苗是将病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物,经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防
传染病
的自动免疫制剂。图1. 2013-2018年中国城市居民
肺炎
死亡率(1/10万)▍
肺炎
链球菌(S. pneumoniae)
肺炎
链球菌是一种革兰氏阳性细菌,血清型超过90种。
肺炎
链球菌可以无症状地定植于鼻咽,但却是婴儿、老年人和免疫功能低下人群中高死亡率和发病率的主要原因之一。图2.
肺炎
链球菌革兰染色根据其侵袭性,特定血清型可能定植于鼻咽并流行,间接反映流行病学变化。在
肺炎
链球菌中,许多毒力因子可能有助于
肺炎
链球菌疾病的定植和发展。在动物模型中定义了导致定植的细菌和宿主因素。在小鼠
急性肺炎
模型中,溶血素(Ply)是呼吸道细菌存活的关键因素。其他毒力因子,如PspA、LytA、PsaA、PiaA和
NanA
,也在
呼吸道感染
和
肺炎
中起主导作用。图3
肺炎
链球菌结构以及免疫反应示意图((A)
肺炎
球菌和包括荚膜多糖在内的毒力因子(B)对多糖和蛋白多糖结合疫苗的免疫反应)▍
肺炎
链球菌疫苗1、
PPSV23
1983年,23价多糖疫苗(
PPSV23
)被批准在美国用于成人和2岁以上儿童。这种新配方是在全球监测显示
肺炎链球菌菌血症
和
脑膜炎
的高频率(按血清型划分)后开发的,之前的14价疫苗中未涵盖。反复证明,
PPSV23
的使用显著降低了
侵袭性肺炎
球菌病的发病率,然而,令人遗憾的是,对总体死亡率或
肺炎
的总体发病率没有影响。从历史上看,
肺炎双球菌脑膜炎
的发病率太低,无法确定疫苗接种的有效性,即使在荟萃分析中,也不能在很大程度上将其纳入已公布的数据中;因此,在
细菌性肺炎球菌肺炎
的病例中可以看到大多数测量到的益处。如前所述,临床感染率研究证明,与免疫能力强的个体相比,免疫功能低下的个体从疫苗接种中获益的可能性显著降低。此外,即使在没有明确免疫妥协的患者中,疫苗效力也会随着年龄的增长而下降。例如,免疫能力强的80岁男性在接种后3年内的疫苗效力为67%;接种疫苗5年多后,同一名男子的疫苗效力仅为32%。图4 疫苗中的肺炎球菌血清型2、PCV7结合疫苗先前已开发用于预防嗜血杆菌和
脑膜炎球菌感染
,效果良好,这导致2000年开发并批准了7价结合疫苗用于儿科。在大型前瞻性试验中,结合疫苗不仅可以减少
肺炎
双
球菌菌血症
,而且可以降低
中耳炎
和
肺炎
的风险。1998年至2005年间的一项基于人群的调查显示,
肺炎双球菌脑膜炎
的发病率下降了30%。最大的差异出现在非常年轻的人(2岁,减少64%)和老年人(65岁,减少54%)。在接下来的几年中可以看到群体免疫的效果,在从未接种过结合疫苗的老年患者中,
肺炎
球菌疾病的发病率下降,通常幅度很大。在对婴儿进行常规
PCV7
疫苗接种后的10年研究中,所有年龄组(57%)的
侵袭性肺炎球菌病
和
肺炎球菌肺炎
的发病率都有所下降,婴儿(47%)和65岁及以上成年人(54%)的
非细菌性肺炎球菌肺炎
的发病率大幅下降。PCV7疫苗在6年内预防了至少750000例住院,主要是为了保护成年人群。南非的一项研究同样表明,儿童和成人接种
PCV7
后,
侵袭性肺炎
球菌病发病率下降。3、PCV13PCV13发展过程中包括的血清型(来自PCV7的7个血清型,5个在
PPSV23
中,一个以前未发现的血清型)。2010年2月,美国食品和药物管理局批准
PCV13
用于6周至71个月大的儿童,用于预防
侵袭性肺炎球菌病
和
中耳炎
。PCV7后时代的数据表明,尽管疫苗型
侵袭性肺炎
球菌病、
肺炎
和
中耳炎
的发病率在下降,但非疫苗血清型的发病率正在变得更为常见。一项大型回顾性队列研究在9年的时间内确定了30000多例
侵袭性肺炎球菌病
。总体和
PCV7型侵袭性肺炎
球菌病分别减少45%和94%。一项对儿科人群的研究表明,在已确定的
侵袭性肺炎球菌病感染
中,只有15%是由PCV7血清型引起的。然而,该研究还表明,与PCV7之前的数据相比,该人群中
侵袭性肺炎
球菌疾病的总体发病率稳定,表明总体疾病负担没有变化。2012年6月,美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准为所有50岁以上的成年人提供
PCV13
,用于预防
肺炎
和
侵袭性肺炎球菌病
。这项建议的大部分得到了免疫原性试验证据的支持,在两种疫苗共有的12种血清型中,PCV13“增强”组有10种血清型的OPA滴度较高,这意味着患者对
肺炎双球菌感染
的免疫力可以通过多糖疫苗和结合疫苗的联合策略来增强,尤其是在免疫力下降的情况下。2012年6月,免疫实践咨询委员会(ACIP)建议18岁以上有免疫损害情况的成年人使用
PCV13
。▍我国肺炎疫苗应用情况目前,我国肺炎疫苗主要分为13价
肺炎
结合疫苗(
PCV13
)和23价
肺炎
多糖疫苗
肺炎
球菌多糖疫苗(
PPV23
),研发设计均基于
肺炎
链球菌荚膜多糖。13价
肺炎
球菌结合疫苗用于6周龄至15月龄婴幼儿预防使用,23价
肺炎
多糖疫苗主要针对人群为2岁以上儿童以及高危人群,60岁老人建议接种。从肺炎疫苗业务方面来看,
辉瑞
的13价
肺炎
球菌结合疫苗于2016年11月获得中国上市许可,2017年合计签批发量为72万支。2019年,我国13价肺炎结合疫苗(辉瑞)批签发量475万支,较2018年同期增长24%。13价肺炎疫苗终端市场供不应求,市场前景较大。2020年1月10日,
沃森生物
正式收到由国家药品监督管理局批准颁发的13价
肺炎
结合疫苗的《药品注册批件》,这意味着该品种正式获批上市。标志着国产疫苗成功打破了外资药企对婴幼儿
肺炎
球菌结合疫苗疫苗领域近20年的垄断,国产疫苗市场潜力可期。表1. 国内主要上市的肺炎疫苗2020上半年,我国肺炎疫苗累计批签发量为870.82万支,其中13价
肺炎
结合疫苗批签发量为334.77万支,同比增长98%;23价
肺炎
多糖疫苗批签发量为536.05万支,同比增长90%。2020年上半年中国肺炎疫苗实现了较大幅度的增长。在
新冠肺炎
疫情的推动下,有望进一步加强肺炎疫苗的市场认知度,加大需求量。图5. 2015-2022年上半年中国肺炎疫苗批签发量(单位:万支)从供应厂商来看,2020年之前,我国13价
肺炎
结合疫苗的生产厂商只有
辉瑞
一家。2019年9月,
沃森生物
的13价
肺炎
球菌多糖结合疫苗通过GMP认证检查,2020年3月底,
沃森生物
首批13价
肺炎
球菌多糖结合疫苗上市,打破了多年来
辉瑞
的垄断。2020年上半年,
沃森生物
的13价
肺炎
球菌多糖结合疫苗实现批签发量120.12万支,占比为35.9%;
辉瑞
的批签发量为214.65万支,占比为64.1%。
沃森生物
的13价
肺炎
疫苗接种年龄更广,有望抢占存量市场,实现销售快速放量。图6. 2022年上半年中国13价
肺炎
球菌多糖结合疫苗企业批签发格局(%)23价
肺炎
结合疫苗生产企业主要有
默沙东
、
民海生物
、
沃森生物
以及成都所,2020年上半年,成都所批签发量为304.07万支,占比为56.7%,超过一半;
民海生物
的批签发量为167.63万支,占比为31.3%;
沃森生物
的批签发量为64.35万支,占比为12.0%;
默沙东
暂无批签发量。图7. 2022年上半年中国23价
肺炎
球菌多糖疫苗企业批签发格局(%)▍我国处在临床研究中的肺炎疫苗国内企业也纷纷加快布局,目前进展最快的为康泰生物的子公司
民海生物
,申报生产已经获得受理,并纳入优先审评;兰州所的13价
肺炎
球菌结合疫苗在Ⅲ期临床、
康希诺
的13价
肺炎
球菌结合疫苗(
CRM197
.TT载体)在I期临床;此外,
武汉博沃生物科技有限公司
的13价
肺炎
球菌结合疫苗也获得了临床试验默认许可。除此之外,
江苏坤力生物
的24价
肺炎
球菌多糖结合疫苗在中国获批临床,拟开发适应症为:用于65周岁及以上人群的主动免疫,以预防由
肺炎
球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F型引起的侵袭性疾病(包括
菌血症性肺炎
、
脑膜炎
、败血症和
菌血症
等)。表2. 2019-2021年末国内正在研究的肺炎疫苗概况▍总结全球
肺炎
球菌病的发病率和死亡率居高不下,以及抗微生物药物耐药率上升引起的并发症,为近年来开发更有效的
肺炎
链球菌疫苗策略奠定了基础。这些努力得益于对
肺炎
球菌疾病发病机制的更好理解,以及
肺炎
链球菌多糖疫苗和多糖结合疫苗应用所带来的进展。我国在肺炎疫苗的研发上实现“弯道超车“。参考资料[1]Kim GL, Seon SH, Rhee DK. Pneumonia and Streptococcus pneumoniae vaccine. Arch Pharm Res. 2017;40(8):885-893. doi:10.1007/s12272-017-0933-y[2]Berical AC, Harris D, Dela Cruz CS, Possick JD. Pneumococcal Vaccination Strategies. An Update and Perspective. Ann Am Thorac Soc. 2016;13(6):933-944. doi:10.1513/AnnalsATS.201511-778FR[3]Zekan M, McIltrot K, Cotter V. Strategies to Increase Pneumococcal Vaccination in Veterans: An Integrative Review. J Gerontol Nurs. 2020;46(11):13-16. doi:10.3928/00989134-20200820-04识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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江苏坤力生物制药有限责任公司
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适应症
慢性阻塞性肺疾病
结核
肺炎
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靶点
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药物
肺炎球菌疫苗(GSK)
唾液酸
23价肺炎球菌多糖疫苗(Merck Sharp & Dohme)
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