Pneumococcal polysaccharide vaccine 23-valent (Walvax Biotechnology)

▍摘要肺炎是一种肺部炎症性疾病，在世界范围内造成高发病率和高死亡率。它是由细菌、病毒、真菌或其他微生物引起的。肺炎链球菌是一种革兰氏阳性细菌，血清型超过90种，是肺炎最常见的病原体，目前的疫苗对疫苗中包含的血清型只有有限的保护作用。因此，为了克服这一局限性，人们正在寻找新型肺炎球菌疫苗并进行临床试验。在新冠肺炎疫情大背景下，居民对肺部的预防保健意识提升，且我国老龄化脚步不断加快，未来肺炎疫苗发展空间较大，国内企业也纷纷加快布局。在这篇文章中，我们讨论了肺炎，并总结了我国应用及正在研制的各种肺炎疫苗。▍引言2015年，WHO的一份报告显示，包括下呼吸道感染、慢性阻塞性肺病（COPD）、气管/支气管/肺癌和结核病在内的呼吸道疾病在世界前10位死亡原因中占4位。此外，下呼吸道感染是最致命的传染病，是低收入经济体的主要死亡原因。根据WHO和欧洲详细的死亡率数据库，在欧盟（EU），呼吸系统疾病造成了15%的死亡，肺炎是主要原因。肺炎是死亡的主要原因之一，也是败血症的常见原因，占所有发作的50%。大多数人从肺炎中康复或不再出现症状。然而，对于免疫系统较弱或受损的人，包括婴儿、幼儿、老人和其他慢性病患者，它可能会威胁生命。例如，医院获得性肺炎的死亡率特别高。此外，新生儿后期（1-59个月）的大多数死亡是由肺炎引起的。为了降低全球死亡率，强烈建议接种肺炎球菌疫苗，因为肺炎链球菌是肺炎最常见的病原体。▍肺炎及肺炎负担肺炎球菌感染是在世界范围内引起死亡的重要原因之一，且是肺炎、脑膜炎、中耳炎的主要病因。采用疫苗接种可望降低肺炎双球菌感染的发病率和病死率。肺炎是一种呼吸道感染，导致免疫系统减弱的年轻人和老年人发病率高。此外，慢性基础疾病的存在会导致肺炎风险随着年龄的增长而显著增加。最常见的肺炎是社区获得性肺炎（CAP），由细菌、病毒引起，真菌或其他微生物引起的肺炎较少。与因其他疾病住院期间或之后获得的医院获得性肺炎不同，也可由非住院患者获得。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、流感病毒和包括肺癌在内的肺部疾病是肺炎的主要病原体。铜绿假单胞菌、吉罗维肺孢子虫、卡他莫拉菌和其他革兰氏阴性细菌是较不常见的病原体。在使用抗生素之前，超过75%的肺炎病例是由肺炎链球菌引起的。然而，最近的研究表明，在美国只有5%到15%的肺炎病例是由肺炎链球菌引起的，而在其他一些国家，肺炎链球菌的病例比例更高。有许多可用的肺炎治疗方法，如抗生素、呼吸治疗和氧气治疗。然而，免疫系统弱的人可能会出现并发症，如呼吸衰竭、炎症失控（即败血症）和肺脓肿。此外，抗生素耐药菌株的出现被认为是一个严重问题。因此，通过接种疫苗预防肺炎的发生很重要。事实上，建议所有儿童和成人接种肺炎球菌疫苗和季节性流感疫苗。肺炎球菌疫苗自1983年开始商业化，其使用减少了儿童和老年人中肺炎链球菌疾病的负担。此外，美国肺炎球菌引起的CAP下降是由于成人和儿童普遍接种肺炎球菌所致。因此，免疫实践咨询委员会（ACIP）建议免疫功能低下的成年人接种肺炎球菌疫苗以预防肺炎。据《中国卫生健康统计年鉴》数据，2018年我国城市居民肺炎死亡率达15.09(1/10万)，较2013年有所下降，但数据依然较为严峻。免疫接种被认为是20世纪最伟大的公共卫生成就之一，免疫接种是人类保持健康的关键。疫苗是将病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。图1. 2013-2018年中国城市居民肺炎死亡率（1/10万）▍肺炎链球菌（S. pneumoniae）肺炎链球菌是一种革兰氏阳性细菌，血清型超过90种。肺炎链球菌可以无症状地定植于鼻咽，但却是婴儿、老年人和免疫功能低下人群中高死亡率和发病率的主要原因之一。图2. 肺炎链球菌革兰染色根据其侵袭性，特定血清型可能定植于鼻咽并流行，间接反映流行病学变化。在肺炎链球菌中，许多毒力因子可能有助于肺炎链球菌疾病的定植和发展。在动物模型中定义了导致定植的细菌和宿主因素。在小鼠急性肺炎模型中，溶血素（Ply）是呼吸道细菌存活的关键因素。其他毒力因子，如PspA、LytA、PsaA、PiaA和NanA，也在呼吸道感染和肺炎中起主导作用。图3 肺炎链球菌结构以及免疫反应示意图（（A）肺炎球菌和包括荚膜多糖在内的毒力因子（B）对多糖和蛋白多糖结合疫苗的免疫反应）▍肺炎链球菌疫苗1、PPSV231983年，23价多糖疫苗（PPSV23）被批准在美国用于成人和2岁以上儿童。这种新配方是在全球监测显示肺炎链球菌菌血症和脑膜炎的高频率（按血清型划分）后开发的，之前的14价疫苗中未涵盖。反复证明，PPSV23的使用显著降低了侵袭性肺炎球菌病的发病率，然而，令人遗憾的是，对总体死亡率或肺炎的总体发病率没有影响。从历史上看，肺炎双球菌脑膜炎的发病率太低，无法确定疫苗接种的有效性，即使在荟萃分析中，也不能在很大程度上将其纳入已公布的数据中；因此，在细菌性肺炎球菌肺炎的病例中可以看到大多数测量到的益处。如前所述，临床感染率研究证明，与免疫能力强的个体相比，免疫功能低下的个体从疫苗接种中获益的可能性显著降低。此外，即使在没有明确免疫妥协的患者中，疫苗效力也会随着年龄的增长而下降。例如，免疫能力强的80岁男性在接种后3年内的疫苗效力为67%；接种疫苗5年多后，同一名男子的疫苗效力仅为32%。图4 疫苗中的肺炎球菌血清型2、PCV7结合疫苗先前已开发用于预防嗜血杆菌和脑膜炎球菌感染，效果良好，这导致2000年开发并批准了7价结合疫苗用于儿科。在大型前瞻性试验中，结合疫苗不仅可以减少肺炎双球菌菌血症，而且可以降低中耳炎和肺炎的风险。1998年至2005年间的一项基于人群的调查显示，肺炎双球菌脑膜炎的发病率下降了30%。最大的差异出现在非常年轻的人（2岁，减少64%）和老年人（65岁，减少54%）。在接下来的几年中可以看到群体免疫的效果，在从未接种过结合疫苗的老年患者中，肺炎球菌疾病的发病率下降，通常幅度很大。在对婴儿进行常规PCV7疫苗接种后的10年研究中，所有年龄组（57%）的侵袭性肺炎球菌病和肺炎球菌肺炎的发病率都有所下降，婴儿（47%）和65岁及以上成年人（54%）的非细菌性肺炎球菌肺炎的发病率大幅下降。PCV7疫苗在6年内预防了至少750000例住院，主要是为了保护成年人群。南非的一项研究同样表明，儿童和成人接种PCV7后，侵袭性肺炎球菌病发病率下降。3、PCV13PCV13发展过程中包括的血清型（来自PCV7的7个血清型，5个在PPSV23中，一个以前未发现的血清型）。2010年2月，美国食品和药物管理局批准PCV13用于6周至71个月大的儿童，用于预防侵袭性肺炎球菌病和中耳炎。PCV7后时代的数据表明，尽管疫苗型侵袭性肺炎球菌病、肺炎和中耳炎的发病率在下降，但非疫苗血清型的发病率正在变得更为常见。一项大型回顾性队列研究在9年的时间内确定了30000多例侵袭性肺炎球菌病。总体和PCV7型侵袭性肺炎球菌病分别减少45%和94%。一项对儿科人群的研究表明，在已确定的侵袭性肺炎球菌病感染中，只有15%是由PCV7血清型引起的。然而，该研究还表明，与PCV7之前的数据相比，该人群中侵袭性肺炎球菌疾病的总体发病率稳定，表明总体疾病负担没有变化。2012年6月，美国食品和药物管理局（U.S.Food and Drug Administration）批准为所有50岁以上的成年人提供PCV13，用于预防肺炎和侵袭性肺炎球菌病。这项建议的大部分得到了免疫原性试验证据的支持，在两种疫苗共有的12种血清型中，PCV13“增强”组有10种血清型的OPA滴度较高，这意味着患者对肺炎双球菌感染的免疫力可以通过多糖疫苗和结合疫苗的联合策略来增强，尤其是在免疫力下降的情况下。2012年6月，免疫实践咨询委员会（ACIP）建议18岁以上有免疫损害情况的成年人使用PCV13。▍我国肺炎疫苗应用情况目前，我国肺炎疫苗主要分为13价肺炎结合疫苗（PCV13）和23价肺炎多糖疫苗肺炎球菌多糖疫苗（PPV23），研发设计均基于肺炎链球菌荚膜多糖。13价肺炎球菌结合疫苗用于6周龄至15月龄婴幼儿预防使用，23价肺炎多糖疫苗主要针对人群为2岁以上儿童以及高危人群，60岁老人建议接种。从肺炎疫苗业务方面来看，辉瑞的13价肺炎球菌结合疫苗于2016年11月获得中国上市许可，2017年合计签批发量为72万支。2019年，我国13价肺炎结合疫苗(辉瑞)批签发量475万支，较2018年同期增长24%。13价肺炎疫苗终端市场供不应求，市场前景较大。2020年1月10日，沃森生物正式收到由国家药品监督管理局批准颁发的13价肺炎结合疫苗的《药品注册批件》，这意味着该品种正式获批上市。标志着国产疫苗成功打破了外资药企对婴幼儿肺炎球菌结合疫苗疫苗领域近20年的垄断，国产疫苗市场潜力可期。表1. 国内主要上市的肺炎疫苗2020上半年，我国肺炎疫苗累计批签发量为870.82万支，其中13价肺炎结合疫苗批签发量为334.77万支，同比增长98%;23价肺炎多糖疫苗批签发量为536.05万支，同比增长90%。2020年上半年中国肺炎疫苗实现了较大幅度的增长。在新冠肺炎疫情的推动下，有望进一步加强肺炎疫苗的市场认知度，加大需求量。图5. 2015-2022年上半年中国肺炎疫苗批签发量（单位：万支）从供应厂商来看，2020年之前，我国13价肺炎结合疫苗的生产厂商只有辉瑞一家。2019年9月，沃森生物的13价肺炎球菌多糖结合疫苗通过GMP认证检查，2020年3月底，沃森生物首批13价肺炎球菌多糖结合疫苗上市，打破了多年来辉瑞的垄断。2020年上半年，沃森生物的13价肺炎球菌多糖结合疫苗实现批签发量120.12万支，占比为35.9%;辉瑞的批签发量为214.65万支，占比为64.1%。沃森生物的13价肺炎疫苗接种年龄更广，有望抢占存量市场，实现销售快速放量。图6. 2022年上半年中国13价肺炎球菌多糖结合疫苗企业批签发格局（%）23价肺炎结合疫苗生产企业主要有默沙东、民海生物、沃森生物以及成都所，2020年上半年，成都所批签发量为304.07万支，占比为56.7%，超过一半;民海生物的批签发量为167.63万支，占比为31.3%;沃森生物的批签发量为64.35万支，占比为12.0%;默沙东暂无批签发量。图7. 2022年上半年中国23价肺炎球菌多糖疫苗企业批签发格局（%）▍我国处在临床研究中的肺炎疫苗国内企业也纷纷加快布局，目前进展最快的为康泰生物的子公司民海生物，申报生产已经获得受理，并纳入优先审评;兰州所的13价肺炎球菌结合疫苗在Ⅲ期临床、康希诺的13价肺炎球菌结合疫苗(CRM197.TT载体)在I期临床;此外，武汉博沃生物科技有限公司的13价肺炎球菌结合疫苗也获得了临床试验默认许可。除此之外，江苏坤力生物的24价肺炎球菌多糖结合疫苗在中国获批临床，拟开发适应症为：用于65周岁及以上人群的主动免疫，以预防由肺炎球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F型引起的侵袭性疾病（包括菌血症性肺炎、脑膜炎、败血症和菌血症等）。表2. 2019-2021年末国内正在研究的肺炎疫苗概况▍总结全球肺炎球菌病的发病率和死亡率居高不下，以及抗微生物药物耐药率上升引起的并发症，为近年来开发更有效的肺炎链球菌疫苗策略奠定了基础。这些努力得益于对肺炎球菌疾病发病机制的更好理解，以及肺炎链球菌多糖疫苗和多糖结合疫苗应用所带来的进展。我国在肺炎疫苗的研发上实现“弯道超车“。参考资料[1]Kim GL, Seon SH, Rhee DK. 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