Pneumococcal vaccine(GSK)

在过去22年中，针对越来越多的肺炎链球菌类型（7价、10价、13价、15价、20价）的多价疫苗已经获得许可。尽管出现了非疫苗血清型，但多糖蛋白结合疫苗的使用在降低侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）发病率方面发挥了关键作用。然而，尽管取得了成功，仍存在一些弱点，需要不断改进肺炎球菌疫苗接种。 例如，尽管肺炎球菌结合疫苗中包含某些血清型，但仍存在与这些血清型相关的挑战。特别是，肺炎链球菌3型在一些国家仍然是侵袭性肺炎球菌疾病的主要原因。血清型3的荚膜不是共价连接到细菌表面，导致不断释放多糖，这可能导致远离细菌表面的荚膜结合抗体的杀菌能力降低。此外，血清型3的病例携带者比例高，儿童已被证明携带高水平的血清型3抗体，但携带持续时间较短。 本文深入回顾了已获许可的肺炎球菌结合疫苗和目前正在临床开发的其它候选疫苗的优势和劣势。例如，13价、15价和20价疫苗能够预防更多的血清型，从而提供更广泛的保护。然而，这些疫苗在某些特定血清型（如血清型3）的保护效果上仍存在不足。此外，疫苗的制造成本和血清型替代现象也是需要考虑的因素。 简介 肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae，Spn）是一种重要的人类病原体，被公认为社区获得性肺炎（CAP）、中耳炎、败血症和脑膜炎（统称为侵袭性肺炎球菌疾病 [IPD]）的病原体。Spn仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，五岁以下儿童中5%的死亡率是由肺炎球菌感染引起的。肺炎球菌是呼吸道的常见菌，定植于5–90%健康人（20–60%的学龄儿童和5–10%的成人）的鼻咽部。 Spn会产生多种与疾病过程有关的毒力因子，其中多糖荚膜是侵入宿主并引起疾病所需的最重要的毒力因子。荚膜对于肺炎球菌的生存至关重要，因为它可以保护细菌免受补体的侵害，并防止吞噬细胞随后杀死它。此外，Spn还通过PspA和PspC等表面蛋白与宿主乳酸脱氢酶结合，增强其毒力。这些毒力因子共同作用，使得Spn能够在宿主体内成功定植并引发感染。 肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae，Spn）合成100多种荚膜多糖（CPS），根据构成每种血清型的独特聚糖成分和连接进行分类。其中，有23种血清型导致了全球80-90%的侵袭性肺炎球菌感染。这些血清型的分布和流行情况对疫苗的开发和应用具有重要意义。例如，随着疫苗的使用，某些血清型可能会减少，而其他未被疫苗覆盖的血清型可能会增加，这种现象称为血清型替换。 近年来，针对多种肺炎链球菌（Spn）血清型的肺炎球菌多糖疫苗（PPV）和肺炎球菌结合疫苗（PCV）已经得到开发，并广泛用于预防肺炎球菌疾病。自1970年代以来，已开发出几种含有6至23种血清型的荚膜多糖的PPV。目前，全球许多国家仅批准使用23价PPV，建议用于65岁及以上的个人以及患有慢性心血管疾病和糖尿病等合并症的2至64岁个人。PPV23对免疫功能正常的成人预防侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的有效率通常在56%到81%之间，但在免疫功能低下的个体中有效率较低。该疫苗能够减轻社区获得性肺炎（CAP）的严重程度，但不能预防CAP，也不能降低非侵入性肺炎的发病率。此外，PPV23对2岁以下儿童无效，不会产生免疫记忆，也不会导致携带率降低。 为了提高疫苗对儿童的有效性，开发了PCV，其中荚膜多糖与载体蛋白结合，克服了PPV的大部分局限性。到目前为止，市场上有PCV10、PCV13、PCV15和PCV20。PCV13适用于5岁以下儿童，其预防相应疾病的效果约为95%。PCV13的接种程序通常在2、4、6月龄各接种一剂，加强免疫在12至15月龄接种一剂。PCV13的应用可显著降低儿童侵袭性肺炎球菌性疾病的发病率。 根据世界卫生组织的报告，肺炎链球菌（Spn）是四种抗菌素耐药性（AMR）重点病原体之一。针对该病原体已有许可疫苗，如肺炎球菌结合疫苗（PCV）和肺炎球菌多糖疫苗（PPV），这些疫苗在预防肺炎球菌疾病方面发挥了重要作用。为了最大限度地发挥对AMR的影响，世界卫生组织建议增加许可疫苗的覆盖率，以符合其免疫目标。 目前，全球许多国家已经将PCV纳入儿童免疫规划，但不同国家和地区的覆盖率差异较大。例如，在中国，PCV13的接种率远低于国际平均水平，且存在显著的地区差异。为了提高疫苗覆盖率，各国需要采取措施，包括提高公众对疫苗重要性的认识、改善疫苗可及性以及降低疫苗成本。此外，世界卫生组织还强调了在初级卫生保健系统中加强免疫规划的重要性，以确保疫苗接种的公平性和可持续性。 已获许可的结合疫苗：迈向更高价数 为提高疫苗对儿童的有效性，已批准使用多种肺炎球菌结合疫苗（PCV）。7价肺炎球菌结合疫苗（Prevnar，辉瑞）于2000年和2001年分别在美国和欧盟开发和获批。PCV7包含从美国七种最常见的侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）血清型中提取的荚膜多糖，并与白喉类毒素CRM197的遗传脱毒突变体结合。PCV7的使用导致幼儿IPD病例迅速减少，成人肺炎球菌感染率也显著下降。在美国，2004年（即疫苗引入后），1岁以下儿童的IPD发病率降低了77%，1岁儿童降低了83%，2岁儿童降低了73%。在美国人口中，急性中耳炎等非侵入性肺炎球菌感染的发病率也有所下降（-20%）。 由于PCV7施加的选择压力，疫苗中未包括的其他血清型（如19A血清型）成为问题。这一过程称为血清型替代，推动了PCV10（Synflorix，葛兰素史克）和PCV13（Prevnar 13，辉瑞）的开发，这两种疫苗自2009年以来一直在市场上销售。这些疫苗包含PCV7中的7种肺炎球菌荚膜多糖血清型，加上根据全球肺炎球菌病流行病学的发展而选择的3或6种额外血清型。另一种10价PCV疫苗（Pneumosil，印度血清研究所）的血清型与PCV10和PCV13重叠，于2019年通过了世界卫生组织的预认证。 总体而言，PCV10和PCV13可减少疫苗类型的鼻腔定植，并在人群中产生群体免疫。尽管PCV10和PCV13血清型的主要选择标准是基于疾病负担，但也包括与抗生素耐药性相关的血清型。多项研究表明，目前的PCV在降低耐药感染的流行率方面非常有效。在美国首次使用PCV五年后，2岁以下儿童由多重耐药（MDR）菌株引起的IPD减少了84%，65岁以上成人由青霉素耐药菌株引起的IPD减少了49%。在南非，使用PCV使儿童耐青霉素肺炎球菌病的发病率降低了82%，由青霉素敏感菌株引起的疾病减少了47%。 为了进一步提高覆盖率，美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准了默克和辉瑞的PCV15和PCV20，它们含有15或20种不同的血清型，已显示出在减少急性中耳炎、非菌血症性肺炎和鼻窦炎等非侵入性疾病方面发挥了作用。然而，除非覆盖率达到一个临界点，从而防止血清型替代，否则这些疫苗的有效性将逐渐减弱。即使这在技术上可行，疫苗的生产成本也会使研发面临挑战，特别是在发展中国家。一个合理的解决方案是根据最相关的传播IPD血清型不断改变配方。计算机模拟表明，根据最新的流行病学数据调整疫苗组成有望减轻IPD负担，但疫苗不能完全根除人群中的肺炎球菌定植。 所有已获批准的结合疫苗均采用CRM197作为载体蛋白，但Synflorix疫苗除外。在Synflorix中，针对血清型1、5、6B、7F、9V、14、23F和4的结合物使用蛋白D作为载体，针对血清型18C的结合物使用破伤风类毒素（TT）作为载体，而针对血清型19F的结合物则使用白喉类毒素（DT）作为载体。 疫苗效力不一致 结合疫苗在预防感染方面取得了一定的成功，但其对不同肺炎球菌血清型的效力存在差异。对于某些血清型，已获批准的疫苗诱导的、通过细菌调理吞噬杀灭（OPK）检测到的功能性抗荚膜多糖（CPS）抗体水平并不理想。这包括血清型1、3和5，我们将在后续段落中进一步探讨。 血清型1 普遍观点认为，带负电荷和中性的多糖属于2型T细胞非依赖性抗原（TI-2，或胸腺非依赖性2型抗原），这包括大多数肺炎球菌荚膜多糖（CPS）。TI-2多糖无法招募CD4+ T细胞的帮助，因为它们不与主要组织相容性复合体II类（MHC-II）分子相互作用。 然而，某些类型的聚糖，尤其是那些带有双电荷或两性电荷基序的聚糖，确实能够通过传统的 MHCII 途径激活 T 细胞。1 型肺炎链球菌的多糖荚膜（Spn-1）（图 1）是这些分子中研究最为深入的。研究表明，即使在没有载体蛋白结合的情况下，Spn-1 也能通过 MHC-II 途径被抗原呈递细胞加工和呈递，从而引发 Spn-1 诱导的 T 细胞增殖。 然而，在最近的一项研究中，Spn-1 多糖与其它多糖一样，未能在人类中诱导记忆 B 细胞的形成。研究人员利用了一项随机临床试验中成年人的外周血单核细胞，该试验旨在研究接种 23 价肺炎球菌多糖疫苗后的记忆 B 细胞反应。接种含有血清型 1 的疫苗后，血清型 1 抗原特异性的预先存在的记忆 B 细胞数量较基线有所减少。这一发现表明，这种两性离子多糖并非通过 MHC-II 通路中的经典 T 依赖性机制进行处理。 此外，Bjarnarson等人的研究显示，在新生小鼠模型中，两性离子多糖（如血清型1的肺炎球菌多糖）和非两性离子多糖（如血清型19F的肺炎球菌多糖）在加强注射后均表现出较低的免疫反应性。 肺炎链球菌血清型 1 荚膜多糖重复单元示意图 →4)-α-D-Gal p A2/3Ac-(1→3)-α-D-Gal p A-(1→3)-D-AAT-α-Gal p -(1→。 与在没有结合的情况下预期的免疫活性相反，市场上销售的含有 Spn-1 的结合疫苗会诱导低水平的功能性抗 CPS 抗体，该血清型是撒哈拉以南非洲脑膜炎的主要原因。 这种情况可能源于在化学活化和与载体蛋白结合过程中，保护性表位被掩盖。血清型 1 的肺炎链球菌荚膜多糖（CPS）包含一种不寻常的单糖——2-乙酰氨基-4-氨基-2,4,6-三脱氧-D-半乳糖（D-AAT），该单糖具有游离胺基（图 1）。由于市售结合疫苗的生产通常采用还原胺化（如 Prevenar）或 1-氰基-4-二甲氨基吡啶活化化学（如 Synflorix、Pneumosil），这些化学反应可能会与游离胺基发生反应，导致 D-AAT 的一部分发生化学衍生化，从而降低疫苗的效力。此外，在生产过程中，多糖可能会发生解聚，例如通过高碘酸钠介导的二醇氧化，这也可能导致疫苗效力的进一步下降。 血清型5 据报告，血清型 5 的肺炎链球菌（Spn-5）是全球儿童侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的第五大常见血清型。此外，在加拿大温哥华，与该血清型（多位点序列型 MLST 289）相关的大量 IPD 群体被发现，导致 2005 年至 2009 年间该疾病在加拿大西部大规模爆发。目前市场上销售的肺炎球菌结合疫苗在预防 Spn-5 感染方面存在一定的局限性，这主要归因于疫苗结合后的稳定性问题。通过分析多糖的重复单元，可以轻易识别 Spn-5 在与载体蛋白结合过程中不稳定的根本原因（图 2）。血清型 5 的重复单元由 5 种不同的残基组成，其中 3 种构成多糖的主链，另外 2 种则是与中心 N-乙酰-L-岩藻糖胺相连的分支的一部分。除了 D-葡萄糖（主链的一部分）和 D-葡萄糖醛酸（分支的一部分）之外，两种稀有的脱氧氨基残基构成了完整的结构：N-乙酰-L-胞嘧啶胺（L-PneuNAc）和 2-乙酰氨基-2,6-二脱氧-D-木糖-己糖-4-酮糖（Sug p）。 肺炎链球菌血清型 5 荚膜多糖重复单元示意图 具体而言，酮胺糖（作为骨架的一部分）的不稳定性是结合疫苗生产中的主要问题。事实上，在允许多糖附着到载体蛋白上的还原胺化反应中，该糖的酮基可能会部分或完全还原。在常规的还原胺化条件下，绝大多数的Sug残基会消失，被三种可能的化合物所取代：N-乙酰-D-奎诺糖胺（QuiNAc，酮基还原为醇基）、N-乙酰-D-岩藻糖胺（FucNAc，QuiNAc的异构体）以及由Sug残基大量转化产生的第三种副产物。研究表明，Sug化合物转化为第三种副产物对多糖的免疫原性有负面影响，即使这种转化只是部分的，而QuiNAc或FucNAc的转化则没有明显影响。为了解决这一问题，已经尝试了多种方法，尤其是通过改变结合条件。一种可能的改进是将还原胺化反应的pH从8调整为更酸性的pH（4到6.5之间），与传统方法相比，Sug残基的修饰程度至少降低了65%，从而对结合物的免疫原性影响较小。另一种方法是使用强还原剂（如NaBH4）将Sug完全转化为QuiNAc或FucNAc，还原酮基。然而，必须将还原的多糖碎裂以重新引入末端醛基，同时防止在随后的还原胺化过程中发生任何修饰。Seeberger及其同事合成了一系列类似于Spn-5重复单元的寡糖。具体来说，含有二级醇的片段取代了Sug残基的不稳定酮基，其产生的抗体滴度远高于多价Prevnar13疫苗，并且具有显著更高的吞噬杀伤特性和强大的免疫记忆。他们还用兔和人参考血清证明了该分支，特别是PneuNAc残基，主要参与抗体识别和亲和力，证实了替换Sug的非必需、不稳定酮基不会影响免疫原性，从而产生了一种有希望的、更稳定的疫苗候选物。 血清型 3 血清型3是一个特别值得关注的问题。尽管非疫苗血清型的出现，肺炎球菌结合疫苗（PCV）在降低侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）发病率方面发挥了重要作用。然而，尽管血清型3的分离株已被纳入13价PCV疫苗，由其引起的疾病发病率并未显著下降，且疫苗对该血清型的有效性不显著，导致在一些疫苗效力研究中被记录为非疫苗类型。血清型3能够产生大量的荚膜。与绝大多数其他血清型不同，血清型3的荚膜并非共价附着于细菌表面，从而导致多糖的持续释放。这可能导致远离细菌表面的荚膜上结合的抗体诱导细菌杀灭的能力较低。此外，与IPD相关的其他血清型相比，血清型3的病例携带者比例较高，且有研究表明儿童携带高水平的3型血清型抗体，推测是由于自然暴露率高，但携带持续时间短，支持该血清型具有高度侵袭性的说法。 肺炎链球菌血清型 3 荚膜多糖重复单元示意图 →3)-β-D-Glc p A-(1→4)-β-D-Glc p -(1→. 此外，该多糖的化学结构（图3）赋予其特定的特性，例如在琼脂平板上生长时呈现出“湿润”或粘液状的外观，这可能表明其对体内吞噬细胞的杀灭作用具有特殊的抵抗力。 Choi等人对PCV13的血清型特异性保护作用进行了评估。研究结果显示，0.2 µL的血清型3细菌培养上清液足以抵消被动免疫小鼠中疫苗诱导的抗体的保护作用。据估计，PCV需要产生超过八倍的抗体才能对血清型3的侵袭性疾病提供保护。值得注意的是，由血清型3引起的疾病特别严重，包括肺炎并发症和不良心脏事件。 缺乏交叉保护 鉴于肺炎球菌荚膜多糖（CPS）种类繁多，理解其交叉保护机制对于确定疫苗配方的最佳策略和评估疫苗效力至关重要。实际上，在众多 CPS 中，部分血清型因结构相似性足以引发抗体的交叉保护，如血清型 6、19 和 10（图 4）。 在血清型 6A、6B、6C 和 6D 中，尽管它们的结构存在细微差异，但 Spn-6A 和 Spn-6B 是具有最大临床意义的血清型。Spn-6B 和 Spn-6A 的多糖（图 4）呈线性共聚物形式，它们在单一结合点上存在差异，且已证实 6B 血清型能够诱导出与 6A 血清型发生交叉反应的抗体。6B 和 6A 血清型均为常见的感染源，但由于 6B 血清型相较于 6A 血清型具有更佳的水解稳定性，早期商业化的肺炎球菌疫苗仅包含 6B 血清型，作为 6 血清群的唯一代表。然而，研究发现，尽管含有 6B 血清型的疫苗能够诱导出与 6A 型发生交叉反应的抗体，但并非所有抗 6B 抗体都具备功能性交叉反应能力。 在过去的十年里，合成方法已被用来生产多种 Spn 血清型共有的糖结构。将 Spn-6B 的合成糖片段与海兔血蓝蛋白 (KLH) 结合，可以在小鼠和兔子体内诱导出能够与 6B 和 6A 血清型发生交叉反应的抗体，并促进对 6A 和 6B 肺炎球菌血清型微生物细胞的吞噬作用。 Spn-19A和Spn-19F多糖是另一种由非常相似的重复单元组成的血清型，仅在糖苷键的位置上有所不同（图4）。然而，接种仅含19F血清型的肺炎球菌疫苗后，19A血清型引起的感染数量增加，这似乎表明两种血清型之间不存在抗体交叉保护，可能是因为两种多糖链之间的构象差异所致。 几年前，合成了一种由Spn-19A和Spn-19F重复单元组成的嵌合抗原，并将其与CRM197结合。这种结合物在家兔身上测试，能够诱导高抗体滴度，可识别天然血清型19A和19F，并能够杀死两种肺炎球菌菌株。其他研究人员合成了一个小型化合物库，包含Spn-19F和19A重复单元中常见的二糖ManNAc-β-(1→4)-Glc的不同组合，通过微阵列形式证明，在针对Spn-19F或Spn-19A免疫的兔子的参考血清中的抗体能够强烈识别上游末端磷酸化的二糖。 血清型10包含5个变体：10A、10B、10C、10F和最近发现的10D。其中，Spn-10A已被纳入最新一代PCV，是最常见的。Spn-10A、Spn-10B、Spn-10C和Spn-10F由具有呋喃半乳糖、吡喃半乳糖、N-乙酰半乳糖胺和核糖醇磷酸骨架的重复单元组成，主要区别在于核糖醇磷酸骨架上的糖苷键位置以及侧链替换（图4）。新的10D血清型与其它血清型相比，其骨架有显著不同。Spn-10A、Spn-10B、Spn-10C和Spn-10F血清型之间的交叉反应很复杂，结构原因尚不明确，针对某一血清型产生的血清型特异性兔抗血清可以识别其他血清型，尽管亲和力较低。Ravenscroft和Kuttel最近发表了一项分子建模研究，结合相关血清学研究，支持将10A血清型纳入疫苗中，以最好地预防10血清型疾病。 具有相似结构的肺炎链球菌血清型示意图，预期具有交叉保护作用：（A） Spn-6A 和 Spn-6B；（B） Spn-19A 和 Spn-19F；（C） Spn-10A、Spn-10B、Spn-10C 和 Spn-10F。 PCV 对中耳炎的影响 遗憾的是，尽管疫苗在预防侵袭性疾病方面取得了显著成效，但其在粘膜部位（例如肺炎和中耳炎）的效果相对较弱。与许多其他成功的细菌病原体相似，肺炎链球菌（Spn）会经历相变过程，在这一过程中，其表面成分会随机地从高表达水平转变为低表达水平。 不同解剖位置中特定相变体的出现频率是宿主环境中解剖位置特异性选择压力的结果。研究发现，粘膜表面的细菌比血液中分离的细菌具有更少的包囊，从而使得表面粘附素暴露出来，因此，针对包囊的抗体在促进粘膜水平的调理吞噬作用方面效果不佳。除了这种对生态位的遗传适应外，新发现的包囊脱落现象也会降低抗包囊抗体的效果。进入肺部后，肺炎链球菌（Spn）会遇到抗菌肽，为了防御，细菌会在几个小时内脱落大部分包囊，在这种情况下，这可能会降低基于包囊的疫苗接种的效果。 在急性中耳炎（AOM）感染中，也观察到了一些血清型的特异性表现。AOM 是儿童上呼吸道感染的重要疾病，也是导致就医和抗生素处方的主要原因。血清型 19A ST320 似乎是导致肺炎球菌乳突炎（AOM 的一种化脓性并发症）的主要因素，即使采用高剂量的 β-内酰胺类抗生素进行治疗，该血清型仍会导致症状持续存在。 在台湾，尽管 PCV7 疫苗的接种率不高，但 Spn-19A ST320 克隆株却相当普遍。在 5 岁以下儿童中，大约 50% 的侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）病例是由 Spn-19A ST320 引起的。在 2009 年至 2012 年间对 0-18 岁急性中耳炎（AOM）患者进行的中耳液取样的回顾性研究中，在 436 例病例中有 108 例（占 24.8%）检测到肺炎球菌引起的 AOM。其中，血清型 19A ST320（占 58.8%）是与 AOM 相关的最常见血清型。 在西班牙进行的另一项研究中，分析了 PCV13 疫苗引入前后肺炎球菌中耳炎的流行病学变化。在 2008 年至 2016 年间，从 2653 名 14 岁以下中耳炎儿童中收集了中耳渗出物样本，并在其中 235 例（占 8.9%）病例中分离出肺炎链球菌。对 204 株可用的分离株进行了血清型分析，这些分析分布在三个为期 3 年的时期：一个在 PCV13 引入之前，另外两个在 PCV13 引入之后。研究结果表明，PCV13 的引入确实改变了肺炎球菌中耳炎的流行病学特征，疫苗所覆盖的血清型发生率有所下降，与此同时，非疫苗血清型的多样性增加，以及不同地区不同单克隆株的克隆扩散现象。然而，也观察到一些例外情况，例如血清型 3 的持续存在和血清型 19F 的轻微复发。 在美国开展的一项更大规模的纵向观察研究中，研究对象为一家私人儿科诊所门诊就诊的健康儿童。研究对已完整接种 PCV13 基础系列疫苗的 30 个月以下儿童进行了随访，直至他们 30-36 个月大，通过收集中耳液（MEF）来识别急性中耳炎的发作情况。研究评估了 PCV7 和 PCV13 共有的血清型（4、6B、9V、14、18C、19F 和 23F）以及 PCV13 独有的另外六种血清型（1、3、5、6A、7F 和 19A）在 AOMEF 中的情况。对照组来自 2007 年至 2009 年进行的另一项纵向研究，其中新生儿接种了 PCV7 疫苗，在急性中耳炎发作时前瞻性地收集了 MEF，并随访至 30 个月大。 研究结果表明，PCV13 能够有效降低与肺炎链球菌（Spn）相关的急性中耳炎（AOM）病例，特别是那些由 PCV7 所不包含的六种血清型引起的病例。在 AOM 期间收集的中耳液（MEF）样本中，PCV13 所包含的六种额外血清型的检出率相对下降了 86%，而血清型 19A 的检出率则相对下降了 91%。在接种了 PCV13 的儿童的 MEF 样本中，没有发现血清型 6A 的分离株。尽管在两组人群中该血清型的发病率都很低，但并未观察到由血清型 3 引起的 AOM 儿童数量的减少。在两组中均未检测到 PCV13 中六种额外血清型中的三种，即血清型 1、5 和 7F 的分离株。值得注意的是，尽管血清型 19F 同时存在于 PCV7 和 PCV13 中，但其发病率仍然相对较高，尽管其出现频率比 PCV7 引入前要低得多。 其他基于中耳炎处方分析的研究也支持了这一发现：尽管在 PCV7 和 PCV13 引入后中耳炎的疾病负担有所减轻，但各年龄段儿童的中耳炎疾病负担仍然较高。 总体而言，这些研究支持 PCV 疫苗接种对中耳炎（OM）有部分影响，并强调了其疗效随急性中耳炎（AOM）的病因和流行肺炎球菌血清型而变化。 制备结合疫苗的新技术 尽管广泛使用肺炎球菌结合疫苗（PCV）已显著降低了相关疾病的发生率，但相关研究仍在不断推进。研究人员正在探索创新技术，以合成更高价的多糖疫苗，以提高疫苗的效力、扩大其覆盖范围并降低生产成本。实际上，由于血清型替换和向非疫苗血清型的转变，开发包含其他血清型的PCV仍是公共卫生领域的优先任务。 在现有PCV中引入额外血清型，可能导致对个别血清型的免疫反应降低，这很可能是由于载体介导的抑制作用所致。基于无细胞蛋白质合成（CFPS）平台的24价PCV（VAX-24, Vaxcyte）目前正在健康成人中进行1/2期临床试验（NCT05266456）。该方法建议使用含有多个非天然氨基酸（nnAA）的eCRM载体蛋白，这些氨基酸位于主要T细胞表位区域之外，通过点击化学对肺炎球菌多糖（CPS）进行位点特异性共价结合。这使得结合过程更加一致，提高了多糖与蛋白质的比例，从而能够纳入更多血清型，同时最大限度地减少载体介导的免疫干扰。在一项针对兔子的研究中，VAX-24显示出与Prevnar13相当的IgG反应和OPA滴度，且高于PPV23。 已成功合成血清型1、2、3、5和8的完全或半合成寡糖，并在小鼠和兔模型中证明其效果与PCV13相当或更优。合成寡糖可设计为携带接头，用于位点选择性蛋白质结合，同时保持保护性表位的完整性。化学合成的结合物可单独使用，也可作为当前PCV13制剂的补充。 此外，还开发了蛋白质荚膜基质疫苗（PCMV），以避免在多糖表位中引入不必要的修饰。PCMV的制备方法是将CPS、载体蛋白和化学交联剂混合形成聚集体，其中未修饰的CPS被固定在蛋白质基质中。PCMV的免疫原性取决于颗粒大小，较大的颗粒可能更易被抗原呈递细胞吸收。 外膜囊泡（OMV）也被提议用于展示Spn-14聚糖。OMV结合了最佳的免疫刺激尺寸、多种抗原展示和自我辅助特性。通过改造细菌使其在OMV上展示糖链，从而产生所谓的glyOMV，简化了不包括任何结合步骤的生产过程。在小鼠中，Spn-14 glyOMV诱导的IgG和调理吞噬活性与PCV13相当。 PCV无法预防非疫苗血清型和无荚膜细菌，其他限制因素包括配方复杂导致成本高、对某些血清型的免疫反应低以及需要多剂接种，因此不太可能在需求最高的发展中国家广泛使用。因此，非常需要一种能够提供广泛血清型覆盖、诱导粘膜和全身免疫、阻碍原发性鼻腔内定植以及侵袭性疾病的肺炎球菌疫苗。跨肺炎球菌血清型保守的蛋白质抗原可能为血清型限制性疫苗接种策略提供替代方案。 就对定植的影响而言，蛋白质可能起着根本性的作用。大多数已研究的肺炎球菌分离株表现出两种形态之间的相位变化，这两种形态的区别在于它们的不透明或透明菌落。在定植的初始阶段，透明变体表现出更薄的荚膜以及其它促进与宿主组织结合的特征，优于不透明变体。事实上，一旦到达上皮表面，厚荚膜的出现似乎对肺炎球菌不利，因为它会抑制粘附。此外，虽然抗荚膜抗体无法防止已经建立的鼻咽部定植，但抗肺炎球菌粘附素抗体可以部分阻断定植的启动并减少鼻咽部的肺炎球菌负担。在同一方向上，人们发现，虽然针对侵袭性肺炎球菌疾病的自然获得性免疫被认为依赖于抗荚膜抗体，但Spn在鼻咽部的定植也会诱导产生可能具有保护作用的蛋白质抗原抗体。 不幸的是，肺炎蛋白疫苗尚未在人类身上表现出很好的疗效，尽管许多此类蛋白质的临床前评估表明，免疫血清的被动转移在预防小鼠脓毒症和致死性肺炎方面有效，而且通常针对多种血清型的肺炎球菌。尽管如此，蛋白质可以被认为是肺炎球菌疫苗的附加值，可以克服肺炎球菌疫苗的一些局限性。 Affinivax公司开发了一种名为多抗原呈递系统（MAPS）的新技术平台，用于开发一种疫苗，该疫苗结合了24种肺炎球菌CPS和两种保守的肺炎球菌蛋白的融合，具有载体和抗原的双重作用。该平台利用生物素和rhizavidin之间的高亲和力、非共价结合，并将肺炎蛋白的潜力与CPS引起的保护结合起来。使用生物素-亲和素系统，蛋白质表位保持完整，从而增强了抗蛋白T细胞反应。I期试验的结果最近在II期试验中得到了证实，其中候选疫苗对与Prevnar13共有的13种血清型表现出相似或更好的IgG和OPA免疫反应。 该技术还表明，CPS和载体蛋白之间的直接共价连接不是产生T依赖性反应的必要条件，而是两种成分的共同呈递。只要CPS和蛋白质之间的相互作用在内体环境中存活下来，产生的抗原就应该能够募集T细胞帮助。非共价结合于蛋白质载体的CPS均安装在细菌大小的乳胶珠上，其行为与PCV相似。这样做的一个优点是使用肺炎球菌表面蛋白A（PspA）作为载体。 为了克服在单一疫苗中包含多种CPS类型的困难和成本，人们也在探索全细胞疫苗作为替代方案。由于安全原因和免疫后产生的复杂免疫反应，此类疫苗的开发并不那么简单。这些替代方案中的任何一种都还需要一段时间才能用于人类。 由于许多结合物以多价制剂形式结合，因此存在分析挑战 随着新型肺炎球菌疫苗中包含的多糖血清型数量不断增加，最近Affinivax和Vaxcyte在1/2期试验中发现多达24种血清型，这对疫苗生产商提出了巨大挑战，无论是在疫苗配方开发方面，还是在产品放行的分析测试方面。 为了检测单价工艺中间体（即纯化的多糖、多糖-蛋白质结合物 - 药物底物）和多价疫苗制剂（通常使用明矾作为佐剂）（药物产品），已经开发出一系列方法。 一些目前使用的检测方法可能会被先进技术所取代，以加强分析控制并简化分析流程。例如，核磁共振（NMR）技术也可用于测定纯化多糖中间体中的多糖含量。 尽管现有检测方法在单价工艺中间体（即纯化的多糖、药物底物）水平上的适用性似乎是合理可行的，即使它需要新的试剂（抗体）进行免疫测试，但对于多价药物产品的产品表征，抗原数量的增加会显著增加检测在干扰、交叉反应等方面的复杂性。还需要采用特定方法来减少每次单一检测的时间和成本。 许可策略 通过将每种血清型的免疫原性与先前获批疫苗进行比较，可以评估结合疫苗在不同年龄群体中对侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的效力。例如，PCV20对IPD和肺炎的效力是通过与美国已批准的肺炎球菌疫苗（PCV13和PPV23）的免疫原性比较得出的。通过调理吞噬活性（OPA）测定来测量PCV20和对照肺炎球菌疫苗引发的免疫反应。OPA测定用于评估针对肺炎球菌的功能性抗体水平。 在年龄≥60岁的成年人中，接种疫苗一个月后，PCV20诱导的所有13种匹配血清型的免疫反应不逊于PCV13诱导的血清型免疫反应。 出乎意料的是，接种PCV20后，7种额外血清型中的6种产生的免疫应答不逊于接种一个月后PPSV23中相同血清型引起的免疫应答。血清型8的应答未达到统计学非劣效性标准，但差异较小。 鉴于PCV20和PCV13在生产和配制方面的相似性，PCV13在预防疫苗型肺炎球菌IPD和社区获得性肺炎（CAP）方面的有效性为PCV20可能有效提供了依据，尤其是对13种常见血清型。尽管如此，仍计划对年龄≥65岁的成年人进行一项研究，以确认PCV20在预防7种新血清型引起的肺炎方面的临床益处。 结论 尽管肺炎球菌血清型超过100种，但目前可用的肺炎球菌结合疫苗（PCV）已覆盖了大多数致病菌株。然而，由于疫苗接种引起的血清型替换以及主要血清型的地区差异，需要扩大现有疫苗的范围，以包括更多血清型。研究仍在积极进行，旨在降低生产成本并增加血清型覆盖率，同时避免因增加价数而可能引发的免疫干扰和载体表位抑制等问题。此外，针对肺炎球菌的疫苗成本较高，成为接种的一大障碍。结合疫苗领域的进展有助于简化疫苗生产和分析，尽管所需疫苗成分复杂，但通过在疫苗配方中添加保守的蛋白质抗原，可以增强保护效果，并克服与特定肺炎球菌结构和化学性质（如血清型1和血清型5）相关的一些限制。 参考资料：F.Micoli,M.R.Romano, F.Carboni, et al., Strengths and weaknesses of pneumococcalconjugate vaccines. Glycoconjugate Journal, 2023. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗——公共卫生领域的一颗璀璨明珠、全球公认的最有效且最具成本效益的健康干预措施，为各年龄层和社区的人们带来了健康、经济与社会福祉的多重收获。 确保免疫接种的普及，不仅是提供其他基础卫生保健服务的基石，更是推动全民健康覆盖、实现可持续发展目标的关键所在。随着疫苗技术的日新月异，以及可预防疾病的不断增多，人类的福祉得到了显著提升。然而，要真正从这些进步中获益，离不开对免疫事业的长期投入与坚守。 在中国，疫苗被划分为两大阵营：国家免疫规划（NIP）疫苗与非NIP疫苗。NIP疫苗由政府全额资助，为符合条件的居民筑起一道免费的免疫屏障。而非NIP疫苗，则主要依赖于个人或儿童监护人的自费承担。 放眼全球，这些所谓的“可选”或“自费”疫苗的资助机制可谓五花八门。既有公共卫生计划的庇护，也有私人健康保险的护航，更有国家免疫补贴的助力。值得一提的是，众多低收入与中低收入国家还得到了疫苗联盟（Gavi）与联合国儿童基金会等国际组织的慷慨解囊。 作为中高收入国家的中国，在非NIP疫苗的财政支持上却显得捉襟见肘，主要依赖直接自付。值得注意的是，尽管NIP已涵盖了14种疫苗，但世界卫生组织所推荐的一些关键疫苗，如肺炎球菌结合疫苗（PCV）、人乳头瘤病毒疫苗（HPV）、b型流感嗜血杆菌疫苗（Hib）及轮状病毒疫苗等，却仍徘徊在NIP的大门之外。 当前，非NIP疫苗的筹资机制导致了其接种覆盖率远未达到理想水平。一项范围审查揭示，Hib疫苗的至少一剂覆盖率虽居榜首（54.9-55.9%），但其他三种疫苗（PCV、HPV、轮状病毒）的覆盖率却不足30%。 显而易见，中国非NIP疫苗的覆盖率不仅远低于世界平均水平，也落后于许多发展中国家。 不仅如此，中国非NIP疫苗的覆盖率还呈现出显著的地域差异。相较于偏远的农村地区，城市地区的接种率明显更高，各省之间的差异甚至高达19倍。从地理分布来看，2017年东部省份的三剂PCV疫苗接种率为2.5%，而中部与西部省份则分别仅为0.6%与0.7%。在上海等东部发达地区，75.8%的5岁以下儿童完成了Hib疫苗的全面接种，而在新疆等高负担的西部地区，这一比例却不足3.0%。 近年来，中国部分省、地级政府已着手利用地方财政预算，对部分非NIP疫苗的免疫接种实施补贴。尽管这些举措在局部地区提升了非NIP疫苗的覆盖率，却无形中加剧了公平性的鸿沟。更为棘手的是，这些补贴计划因疫苗与其他公共卫生项目争夺同一财政资源，而难以获得常规预算的保障。加之——越来越多的证据显示，资源正被重新分配以应对其他日益严峻的医疗保健挑战，如人口老龄化问题。 尽管《2030年免疫议程》与《健康中国2030》均强调了增加政府资金投入、扩大免疫服务范围，以及进一步提升不同人群疫苗接种覆盖率与公平性的必要性，但确保融资资源的策略仍充满不确定性。 面对当前非NIP疫苗融资所遭遇的种种挑战，深入剖析非NIP疫苗的融资方案，对于探寻优化中国免疫规划的潜在解决之道显得尤为关键。然而，尽管国内外关于疫苗筹资的研究与国际经验汗牛充栋，但在中国背景下深入探讨这一问题的实质性分析或定性研究却寥寥无几。 复旦大学公共卫生学院组织了一项研究，致力于阐明非NIP疫苗融资的现状，系统总结其所面临的挑战与机遇，进而提出提升融资绩效的策略。团队期望通过这一研究，能够优化疫苗的效益，为促进人口健康与福祉贡献绵薄之力。结果发表于International Journal for Equity in Health期刊。 doi:10.1186/s12939-024-02282-5 CDC 疾病控制和预防中心 COREQ定性研究报告的综合标准 CNY人民币 Gavi疫苗联盟 HPV人乳头瘤病毒疫苗 IA2030 2030免疫议程 NIP国家免疫计划 Non-NIP 非NIP非国家免疫计划 NHC国家卫生委员会 PCV肺炎球菌结合疫苗 PMSA私人医疗储蓄账户 SDGs可持续发展目标 UHC全民健康保险 UEBMI城镇员工基本医疗保险 UNICEF联合国国际儿童紧急基金 USA美国 UK英国 USD美元 WHO世界卫生组织 方法 自1978年起，中国正式启动了针对新生儿及六岁以下儿童的疫苗接种计划，初始阶段涵盖了四种关键疫苗：卡介苗、口服脊髓灰质炎病毒疫苗、白喉-破伤风-百日咳（DTP）疫苗以及麻疹疫苗。至2002年，乙型肝炎疫苗被纳入此计划。随后，2008年该计划进一步扩展，新增了甲型肝炎、麻腮风、日本脑炎及脑膜炎球菌AC疫苗，使得疫苗种类增至十四种，有效预防十五种疾病。 近十六年来，国家免疫计划（NIP）并未经历显著的扩展或调整。 该计划主要由国家卫生委员会（NHC）与国家免疫咨询委员会（NIAC）及财政部协同管理。国家卫生健康委员会肩负着基于证据决策的重任，包括NIP的扩展、非NIP疫苗的纳入以及现有NIP疫苗的更新换代。这些决策过程综合考虑了疾病负担、防控重要性、疫苗成本效益、项目融资及公众信心等多重因素。 NIP疫苗与非NIP疫苗均在合格的医疗机构进行接种。其中，NIP疫苗由国家疾控中心统一采购与配送，而非NIP疫苗则由省级疾控中心负责采购。NIP疫苗主要来源于国内生产，而非NIP疫苗则提供了进口与国产两种选择。附录1-2详细列出了这两种疫苗的具体类型、价格及进口与国产比例。 在国家卫生健康委的指导下，非NIP疫苗的管理通过一个综合网络得以实施。 从横向层面来讲，该网络涵盖了各利益相关方：卫生委员会负责监督与协调；疾控中心提供技术支持并处理疫苗采购；疫苗诊所则在指定的合格卫生机构内管理疫苗；资助者提供财务支持，而监管机构（如医疗产品管理局、中国食品药品监督管理局）确保合规性。 自纵向层面出发，治理结构在多个行政政府层面组织，每个机构均承担明确的角色与责任。 图1中国非NIP疫苗组织结构 在2023年7月至12月期间，研究对来自中国五个省份的卫生局、疾病预防控制中心、医疗保险局和财政局的55名利益相关者进行了一系列半结构化的面对面访谈。通过分层抽样选择参与者，访谈主要包括他们参与非NIP疫苗融资的情况、面临的挑战以及提高融资绩效的改进战略。获得知情同意，并采用专题分析对数据进行分析。 为了确保对中国疫苗融资的全面了解，团队首先确定了样本点，并从四个地理区域中选择了五个省份：广东（南部）、湖北（中部）、四川和云南（西部）以及辽宁（东北部）。在西部地区，团队增加了云南作为一个额外的省份，以便更细致地了解其不同少数民族社区的免疫实践。选择这些省份的因素包括经济指标、地理位置和当地免疫政策。在确定样本点后，团队按照中国三级疫苗接种管理体系，在每个省随机选择一个市和一个县。 表1内容分析流程示例 结果 本研究采用严格筛选的受访者样本，确保研究过程的规范性与数据的可靠性。所有受访者均经过预先筛选并确认参与，研究过程中未出现中途退出或重复访谈的情况。最终，本研究共完成55位知情受访者的深度访谈，样本构成如下： 性别分布方面：女性受访者28人，男性受访者27人； 行政层级分布方面：省级部门受访者16人，市级部门受访者20人，县级部门受访者19人； 部门分布方面：财政局受访者15人，疾控中心与卫生局受访者25人，医保局受访者15人。 该样本结构确保了研究数据的代表性与全面性。 中国目前疫苗融资状况 中国非NIP疫苗的主要资金来源如下： （1）直接自付； （2）专项资金支付的政府财政支持； （3）政府管理的城镇职工基本医疗保险（UEBMI）基本医疗保险计划的私人医疗储蓄账户（PMSA）； （4）私营公司提供的商业医疗保险； （5）其他外部资金。 表2根据访谈结果总结了这些疫苗筹资机制的特点。 表2中国目前疫苗融资机制的特点 通过访谈分析，五种融资渠道在覆盖范围上呈现出显著差异。自费支付作为主导支付模式，为疫苗接种者提供了灵活的选择空间，使其能够根据居民需求选择适宜的疫苗种类，从而实现了最广泛的疫苗类型覆盖和人群覆盖。 疫苗接种服务费标准为15-25元人民币（按1:7汇率折算约合2.1-3.6美元），由接种者自行承担。该费用约占中国居民日均消费支出（约107元人民币或15.2美元）的4.2%-7.1%。鉴于每次接种均需支付此项费用，累计支出将呈现显著增长态势。 政府资助项目在疫苗种类（如HPV疫苗、流感疫苗、肺炎球菌疫苗等）和适用人群方面设有特定限制。地方政府计划为这些疫苗提供免费接种服务，部分地区还承担了疫苗接种服务费用。 地方政府在综合评估疾病负担、疫苗价格、成本效益以及公共卫生优先事项等因素后，可批准实施旨在提升公众健康的疫苗接种计划。项目获批后，由地区卫生部门牵头推进实施。各相关职能部门，包括教育部门、财政部门、疾病预防控制中心以及医疗产品监管部门等，协同配合，共同推进免费疫苗接种工作的顺利开展。 中国的UEBMI由PSMA和社会风险统筹账户（SPA）提供资金。截至2023年，全民医保参保人数约为3.7亿人，人均基金收入近6181.8元（833.1美元）。目前，在少数省份，只有UEBMI的PSMA被允许支付非NIP疫苗。2021年后，UEBMI的PSMA仅包括员工缴费，实际上没有资金汇集。 随后，进一步从公平、有效性和效率、问责制和可持续性四个方面总结了与会者对中国主要卫生筹资机制的看法，详细结果见表3。 不难看出，自费支付机制在公平性和可持续性方面存在显著缺陷，尽管能够提供即时性的服务机会，但其高昂的财务门槛构成了重大障碍。政府财政资金通过定向支持的方式，具备较强的问责机制和促进公平的潜力，然而，其可持续性因过度依赖政府投入而存在不确定性。基本医疗保险体系则提供了一个相对公平且适度可持续的解决方案，尽管其实施效果与保险制度的稳定性及覆盖范围密切相关。各类资金来源在支持疫苗供应方面均展现出独特的优势与局限性，这些因素共同决定了其在整体有效性上的差异。 表3覆盖率摘要和与会者对疫苗筹资机制的看法 表4中总结和展示了挑战和机遇的主要结果。 表4中国非NIP疫苗融资面临的挑战和机遇 现有融资机制面临的挑战 ①支付费用 主要挑战在于非NIP疫苗价格高，而依赖单一供应商的疫苗价格较高。 如此高的价格，可能会抑制中国市场对非NIP疫苗的需求。 “非NIP疫苗的成本昂贵。例如，带状疱疹疫苗每剂价格为1598元（228美元），而九价HPV疫苗每剂价格为1298元（185美元）。像进口的13价PCV疫苗和五价疫苗之类的疫苗，价格也很高。不过，由于近些年对新冠疫苗的普及和宣传教育，居民越来越意识到非NIP疫苗的重要性，许多人虽然也认为价格更高，但接受程度更高，至少不再有抵抗力。”（来自省卫生委员会的12号受访者）。 ②政府财政支持 在作出补贴公共卫生项目（包括疫苗接种项目）的决定时，区域财政能力是最重要的因素。由于中国实行省、市、县（区）三级行政分级制度。这种结构导致各级人口规模和行政负担各不相同，省和市通常比区和县拥有更多的财政资源。因此，财政富裕的地区可以选择分配地方财政资源，以覆盖某些类型的非NIP疫苗。这种地方支持不仅可有力维护公共卫生，而且有助于建立群体免疫，从而减少社区内疾病传播的风险，减轻与疾病有关的经济风险。 这种筹资方式的主要挑战是财政投入的不稳定和潜在的不平等。一方面，为这些倡议提供资金要视财政能力而定，因此可能在某一年提供财政支助，但如果经济情况恶化，随后几年就会减少或撤回财政支助。此外，随着公众意识的提高，由于越来越多的人接种疫苗，需要增加财政资源来补贴疫苗接种项目。 “现在纯粹是地方政策支持，主要考虑的是今年能否实现平衡。如果团队去年支撑了46万元（65714.2美元），今年继续支撑，可能需要90万元（128571.4美元）。如果继续下去，可能是人们的知晓率会更高，对投入资金的压力会很麻烦。如果没有资金余额，可能就做不到。团队最担心的是这种可持续性。”（市财政局7号受访者）。 “金融部门很难保证可持续性。例如，在今年接种流感疫苗后，公众可能会提出疑问，为什么他们去年接种了流感疫苗，而今年没有接种。此外，人们得到免费的流感疫苗，但也想免费的PCV，所以投资太大了。”（省财政局19号受访者）。 另一方面，这种做法可能会导致地区差异或“竞争至上”效应。鉴于中国信息披露的透明度，政府可能会遇到来自绩效评估的压力，这可能促使其他地区考虑增加对类似财政项目的投资。虽然这一机制总体上改善了经济发达城市的疫苗接种情况，但财政资源有限的地区却落后了。 “城市之间将出现追赶效应。例如，如果一个城市开始免费接种流感疫苗，邻近的另一个城市可能会感到压力，并考虑采取类似的疫苗接种计划。如果一个城市连续两年继续这个项目，另一个城市可能不得不安排这样的项目。”（省财政局13号受访者）。 ③基本医疗保险 目前，基本医疗保险相关法律法规是其参与非NIP疫苗筹资的主要制约因素。疫苗属于公共卫生领域的预防性服务，因此不属于基本医疗保险统筹基金的支付范围。此外，对于UEBMI的PMSA，有严格的管理条例，在大多数地区禁止使用这些帐户进行疫苗接种。 “现在的情况是，根据中国权威法律，基本医疗保险不包括应由公共卫生部门承担的费用。疫苗通常被认为属于公共卫生领域。基本医疗保险最初的目的是保障基本医疗，社会保险法是人大通过的，团队必须遵守法律。”（来自省医疗保险局的受访者5）。 关于支付过程，健康保险覆盖的基本标准概括在三个关键目录中：药品、诊断和治疗器械，以及医疗服务设施。这些目录中没有的服务或产品不符合通过基本医疗保险基金报销的资格。目前的条例规定，疫苗不包括在上述目录中，从而使它们没有资格获得覆盖。 “医保支付的基准是我介绍的三大目录，如果这个东西不在三大目录里，医保基金就不能按规定支付。”（来自县医保局的受访者41）。 “目前，医疗保险的所有事项都在国家集中管理之下，各省和直辖市没有权力。团队只能按照国家政策去执行。”（来自省医疗保险局的受访者5）。 除了在短期内难以修改法律规定外，健康保险基金的管理人员还优先考虑保健治疗保障，在资金有盈余时不投资于预防服务。 “从个人角度来看，需要抓住主要矛盾。首先需要的是确保门诊、住院、急诊患者得到保障，在资金保障和持续的情况下，可以不断提高报销水平，减轻患者就医负担。将预防措施纳入医疗保险可能是下一个阶段。然而，在考虑下一阶段之前，团队必须首先充分满足基本要求。”（市医疗保险局的受访者35） ④商业医疗保险 受访者指出，目前中国商业保险对非NIP疫苗的参与不足。在私营市场，商业保险主要侧重于基本保健需求，如重大疾病、癌症、住院和门诊服务，提供疫苗报销的产品选择有限。 “商业保险是否支付疫苗取决于保费和具体条款。大多数商业保险包括一些重大疾病和一些基本健康保险目录之外的补充报销。”（来自省医疗保险局的受访者7）。 不仅如此，报销疫苗接种的综合商业保险计划通常有较高的保费，需要考虑其可承受性。这些保险计划可能仅限于涵盖特定类型的疫苗，并在每个保险期内设定年度限额。 “市场上很少有商业保险对疫苗进行报销，即使有，保险费也很高。团队大多数人仍然依靠基本医疗保险。”（市医保局33号受访者）。 现有融资机制中的机遇 ①支付费用 近年来，人口对非NIP疫苗的认识和接受程度有所提高，导致疫苗接种需求增加。由于新生儿数量的减少和国内企业疫苗技术的进步，中国非NIP疫苗市场的竞争日益激烈。 为了获得更大的市场份额，一些国内公司降低了疫苗价格。例如，中国医药集团在部分地区将流感疫苗的价格降至100元（14.2美元）以下，促使科华、华兰生物、康西诺等国内其他公司也降低了四价流感疫苗的价格。 较低的价格提高了疫苗的可负担性，从而有可能改善各区域疫苗覆盖的公平性。可惜的是，非NIP疫苗的资金支持方面仍然存在不平等现象，以自费支付为主要方式。 ②基本医疗保险 最重要的政策变化是，直系亲属，包括配偶、父母和子女，也可以使用投保雇员的个人医疗保险在指定机构支付医疗费用，即“互助机制”。 传统上，UEBMI覆盖的人口是目前就业或退休的工人，不包括儿童和青少年。另外，个人账户余额主要集中在年轻人中，而老年人的账户结余率和金额相对较低。 还有一点不可不提——儿童是接种非NIP疫苗的主要群体，但恰恰是他们，没有保险来支付费用。现在，在互助机制实施后，南京、苏州等部分地区进行了相应的调整，允许参保人员使用PMSA为自己和家人支付非NIP疫苗费用。家庭内部的互助和共同支付制度有助于有效利用剩余资金，以满足家庭成员的疫苗接种需求。 ③财政支持 在财政支持的预防接种项目中，由于疫苗接种目标明确，包括年龄、性别、居住条件等，可以明确预测购买数量。随着政府组织的疫苗接种运动的增加，预计疫苗接种的需求将迅速增加，从而加快大规模采购的步伐。 为了在如此大的市场竞争中取得成功，诸多公司选择降低价格。例如，广东省为12-14岁的中学女生采购了130多万剂二价HPV疫苗，于2023年投放接种。国内同一厂家生产的疫苗，从自付市场售价339元（48.4美元）/剂，降至116元（16.5美元）/剂，降幅近65%。在其他地区，免费疫苗接种项目的价格谈判也取得了类似的成功，例如PCV和流感疫苗。 这些实践证明，大规模集中采购和竞争性招标规则有助于实现非NIP疫苗的高效采购。 “在直接采购期间，非NIP疫苗一般在全国范围内保持统一价格，降价空间极小。在谈判中，制造商表示，如果一个省份降低价格，可能会引发全国性的连锁反应，导致全国范围内的价格波动。因此，实现降价变得具有挑战性。”（省医疗保险局27号受访者）。 “我听说广东、江苏等省在实施区域免费免疫规划时，PCV疫苗和其他疫苗的价格都能谈判得更低，这说明还有价格谈判的空间。或许团队可以借鉴药品集中采购的经验。”（省医疗保险局23号受访者）。 部分地区不组织疫苗采购，而是对某些疫苗实行政府补贴。这一策略还可以激励目标人群接种疫苗。例如，四川省为符合条件的13-14岁女童接种二价和四价人乳头瘤病毒疫苗，给予每人600元（85.7美元）的固定补贴。南京市免费提供政府直接采购的二价HPV疫苗，而对其他价HPV疫苗提供492元（70.2美元）的固定补贴。 “一些地区还通过补贴的方式进行支持，既能起到疫苗的保护作用，也能在一定程度上减轻资金压力。成都市对13-14岁学生的HPV疫苗接种补贴为每人600元（85.7美元），补贴由市、县、区财政共同承担。绵阳市也采取了类似的政策。”（来自市医疗保险局的受访者11）。 ③其他基金 慈善协会、医院、妇联等组织开展了各种慈善活动。捐助者承担了疫苗的费用，鼓励更多人接种HPV疫苗，并开展了宣传和教育活动，提高了社区的认识。 非NIP疫苗的资金来源主要涵盖自费支付、政府财政拨款、医疗保险以及其他外部资金支持。这四大资金来源在疫苗类型覆盖、成本承担及目标人群定位上呈现出显著差异，各自面临着独特的挑战与机遇。自费支付方面，高昂的个人负担仍是实现疫苗公平接种的主要障碍，然而市场竞争的加剧有效降低了疫苗价格，提升了疫苗的可及性。 政府层面，尽管对疫苗接种的承诺持续增强，但地方财政在支持免费疫苗接种计划时，仍需应对可持续性及地区差异带来的挑战。不过，政府主导的集中采购策略显著降低了疫苗价格，减轻了财政压力。 在医疗保险领域，尽管基本医疗保险在疫苗支付方面受到法律限制，商业保险的选择也相对有限，但私人医疗储蓄账户及互助机制为疫苗支付提供了新的解决方案。虽然外部资金支持的范围和影响力有限，但其在提升疫苗接种意识及社会关注度方面取得了显著成效。 思考 本研究首次系统性地探讨了中国非国家免疫规划（NIP）疫苗的融资模式及其发展现状。研究揭示，当前中国非NIP疫苗的资金来源主要依赖于个人自费，这一模式不仅未能充分发挥疫苗的公共卫生效益，且在公平性方面存在显著缺陷。 根据2021年的最新对比数据，中国非NIP疫苗的国内市场价格显著高于联合国儿童基金会（UNICEF）的采购价格，与美国疾病控制与预防中心（CDC）及私营部门的定价水平相当甚至更高。这一价格差异对个人构成了沉重的经济压力。尽管政府财政支持、保险体系及外部资金等多元化融资渠道在一定程度上为非NIP疫苗提供了资金支持，但这些渠道均面临法律约束、可持续性挑战及各自为政的问题。而基本医疗保险与商业保险在覆盖范围上仍显不足，未能有效缓解非NIP疫苗的经济负担。 本研究亦揭示了优化非NIP疫苗筹资策略的若干契机。其中关键的一条是，允许城乡居民基本医疗保险（UEBMI）的个人账户（PSMA）用于支付非NIP疫苗费用，以及构建家庭成员间PSMA互助机制，均为颇具前景的路径。而某些获得财政支持的项目中，疫苗价格显著下降，验证了集中采购的可行性。 这一现象进一步表明，筹资模式的变革能够重塑采购策略，增强价格谈判的议价能力，从而实现更为经济的采购价格。基于上述洞察，团队提出了在IA20230框架下聚焦的两个关键战略领域： (1)确保资源充足且可预测； (2)优化公共财政管理。 关于第一个战略领域，首要任务是在国家层面倡导并设计筹资策略，优先覆盖那些具有坚实证据基础的疫苗。强有力的经济评估工具，如疫苗财务价值评估（FVVA），提供了一种综合考量人口统计、医疗保健能力及竞争优先事项的方法，可为政府决策提供支持。同时，资金来源的多元化亦很重要，这包括深化地方财政与医疗保险的参与。就地方财政而言，近期研究评估了流感疫苗的三种筹资策略，结果显示，涉及个人、中央及地方财政的多方成本分担模式，能够减轻各利益相关者的经济负担，并提升卫生绩效。 2018年，中国确立了基本公共卫生服务五级支出责任标准，明确了中央与省级财政的分配比例。这些标准根据各省社会经济状况，设定了五种不同的基本公共卫生服务支出比例，中央政府承担相应比例的财政负担。类似地，可在审慎评估地方财政能力的基础上，为疫苗计划制定中央与地方财政间的费用分摊机制。建议基于财政投资的成本效益分析，支持循证决策。此外，建议逐步推进非NIP疫苗纳入NIP，以实现疫苗的动态调整。 关于健康保险，全球范围内，疫苗常被纳入各类政府及私人保险计划。例如，美国要求保险计划覆盖所有由疾病控制与预防中心（CDC）推荐的疫苗。鉴于疫苗接种能够显著减少未来医疗支出，节约医疗保险基金，并提升基金使用效率，深化对现有立法的讨论或大有裨益。参照现行药品报销政策，亦可针对不同疫苗设定差异化的报销比例。 现如今，中国正积极推动个人账户（PMSA）家庭成员互助政策，扩大PMSA支付范围至选定的非NIP疫苗，此举或将为筹资策略带来新的突破。 那么，在第二个领域，团队应着重关注两大核心任务：其一，优化疫苗需求预测与预算编制机制；其二，构建创新融资模式。实践证明，通过保证数量的集中采购，是一种行之有效的需求预测、预算编制及采购策略。某些地方财政计划已成功利用大量稳定的采购量，在价格谈判中实现了疫苗价格的显著降低。 世界范围内，集中采购被广泛认可为解决疫苗市场供应链风险的有效需求侧策略，如需求分散、单位产品成本高企、预测不准确或延迟以及供应规划等问题。这一策略通常在超国家实体（如泛美卫生组织、联合国儿童基金会、疫苗联盟、海湾合作委员会集团采购方案）内实施，通过整合预测需求并利用规模经济效应，实现显著效益。以美国为例，其疫苗采购组根据产品忠诚度基准获得疫苗折扣定价，该基准是指制造商产品线的一定比例。 另一个值得借鉴的案例是，中低收入国家针对肺炎球菌结合疫苗（PCV）的预先市场承诺（AMC）。 由于PCV的高成本和有限供应，其在资源受限环境中的使用受到限制。为解决这一难题，全球疫苗和免疫联盟与世卫组织于2009年联合实施了AMC，通过降低价格确保了有保障的剂量数量。这一安排不仅为制造商提供了财务稳定性，使其能够扩大产量并发展分销网络，还巧妙地整合了公共与私人捐助者的资源，以谈判出更为有利的条件。 理想的医疗服务融资体系应确保资金资源的充足性、及时性和可靠性，同时以较低的管理成本实现更广泛的福利覆盖。当前，中国非国家免疫规划（NIP）疫苗的融资机制过度依赖个人自付，未能充分发挥疫苗的社会效益，导致疫苗覆盖率存在显著的不公平性。因此，亟需制定并实施一系列协调一致的政策措施，通过多元化筹资渠道、创新融资模式以及优化非NIP疫苗的公共资金管理，以实现更高效、更公平的疫苗覆盖目标。 参考文献 Jiang M, Jiang W, Yan X, Ma H, Zhou S, Ying X. The equity road ahead for financing non-national immunization program vaccines in China: challenges and opportunities from a qualitative study. Int J Equity Health. 2024;23(1):193. Published 2024 Sep 27. doi:10.1186/s12939-024-02282-5 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！