肿瘤新疗法不断涌现，溶瘤病毒研发正当时

2021-10-15

并购免疫疗法基因疗法抗体合作

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。

关键词：溶瘤病毒；基因疗法；Delytact；Imlygic

肿瘤是全球医药最大的细分市场，2020年全球抗肿瘤药物市场高达1503亿美元，预计还将以15.2%的年复合率增长，2025年达到3048亿美元。虽然肿瘤新疗法不断获批问世，但目前还存在很多未满足的医疗需求。沉寂已久的溶瘤病毒（Oncolytic viruses, OVs）近年来又逐渐进入大众视野，有望为肿瘤患者提供新的选择。

溶瘤病毒（Oncolytic viruses, OVs）是一类天然的或经基因工程改造的，可选择性在肿瘤组织内复制，进而感染杀伤肿瘤细胞或导致肿瘤细胞裂解，但对正常组织无杀伤作用的病毒。早在20世纪初，就有关于病毒感染的肿瘤患者出现病情缓解的零星报道，如一位慢性白血病妇女在一次流感病毒感染后出现白细胞数减少、病情意外好转的现象，意大利医生Depace发现宫颈癌患者接种减毒狂犬疫苗后肿瘤自发地消退、缩小，这些报道都为日后溶瘤病毒的发展奠定了基础。

进入20世纪中后期，研究人员开始使用免疫接种或病毒感染的方式治疗肿瘤，当时主要采用天然弱病毒株，如水痘病毒、麻疹病毒。这些毒株对肿瘤细胞杀伤能力有限，容易激活宿主免疫系统被清理，且还易引发相关的并发症。由于当时技术有限，研究人员难以有效控制病毒病原性。

随着病毒学和基因技术的发展，20世纪晚期研究人员成功对病毒基因进行改造，明显提高了溶瘤病毒治疗肿瘤的效果、特异性和安全性，自此开启溶瘤病毒治疗肿瘤的新纪元。而且随着新的基因编辑技术的发展以及在溶瘤病毒的应用，溶瘤病毒的使用更加灵活，适用范围更加广泛。

目前，全球已经批准了5款溶瘤病毒，详见下表。

今又生是一种经基因工程改造、具有感染活性的重组人p53基因腺病毒颗粒（rAd-p53），由复制缺陷性人类5型腺病毒和正常的p53肿瘤抑制基因两部分组成，复制缺陷性腺病毒颗粒作为载体把p53基因带入肿瘤细胞，p53基因在肿瘤细胞内表达为p53蛋白发挥抑制肿瘤细胞生长、引起肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤组织血管再生和旁观者效应等生物学功能。Rigvir是Latima研发的经遗传修饰的ECHO-7肠道病毒，2004年在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤，2019年贵州生诺医药与Latima公司签订合作开发协议，获得Rigvir在大中华地区的独家权益。安柯瑞是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新获得的一种溶瘤腺病毒，可在肿瘤细胞中选择性复制而导致肿瘤细胞的裂解，2005年在国内被批准用于对常规放疗或放疗加化疗治疗无效，并以5-FU、顺铂化疗方案进行姑息治疗的晚期鼻咽癌患者。Imlygic是由Biovex(后被安进收购）开发的经基因修饰的单纯疱疹病毒1型，删除了ICP34.5和ICP47基因，以防止病毒在正常组织中复制、增强病毒复制且保留对肿瘤细胞的选择性、确保MHC I类分子的显示，同时在病毒中插入了人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因。2015年，Imlygic被FDA批准用于初次手术后黑色素瘤复发引起的不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变的局部治疗。Delytact是一种基因工程溶瘤单纯疱疹病毒1型 (HSV-1)，通过对HSV基因组的基因工程修改，增强了Delytact在肿瘤细胞中选择性复制，并且在裂解肿瘤细胞的同时，激发人体的抗肿瘤免疫反应，从而增强溶瘤病毒的抗肿瘤活性。20201年6月，Delytact被日本厚生劳动省（MHLW）条件性限时批准用于治疗恶性胶质瘤。

此外，目前还有多款在研溶瘤病毒（详见下表）。这些在研溶瘤病毒多处于临床试验阶段，且病毒类型愈发丰富，其中腺病毒以其基因编辑的简易性和使用的灵活性成了最常用的溶瘤病毒。