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本次培训针对CGT企业或研发机构有一定CMC基础的工艺和质量主管进阶提升，讲述工艺与治疗关键点，给与尽可能多的避坑指南，帮助其成为独当一面的CMC专家。信吗？被称为“癌中之王”的胰腺癌的城池，正在不断被攻破。4月4日，在公布CAN-2409联合伐昔洛韦和化疗用于交界性可切除胰腺癌获得积极的II期研究数据后，Candel Therapeutics股价飙升约281%。稀缺造就爆炒。股价暴涨背后，是由于胰腺癌药物市场仍缺乏有效的靶向或免疫疗法。存在巨大的临床未满足需求。此次在胰腺癌中取得突破的溶瘤病毒疗法，是肿瘤治疗领域的新热点，机构预测其市场空间可达数百亿美元，媲美双抗、ADC的市场规模。国内药企中，乐普生物已抢占溶瘤病毒疗法的先机。此外，还有多种药物在积极攻克胰腺癌这块“硬骨头”，包括NALIRIFOX化疗新方案、PARP抑制剂、双抗和Claudin18.2靶向药物等。一场关于胰腺癌的攻坚战正在打响。1Candel股价暴涨背后Candel Therapeutics成立于1999年，是一家主攻溶瘤病毒疗法的癌症生物技术公司，于2021年在纳斯达克上市，目前已布局多款溶瘤病毒疗法管线，其中进展最快的便是前文提到的CAN-2409。目前，CAN-2409正在开展针对前列腺癌、非小细胞肺癌和胰腺癌的临床试验。其中，前列腺癌适应症已进入Ⅲ期阶段，其余两个均处于Ⅱ期阶段。Candel Therapeutics的研发管线图片来源：公司官网Candel股价单日暴涨280.95%，正是由于CAN-2409在非转移性胰腺癌随机II期临床试验中取得了积极的中期数据：截至2024年3月29日数据，在边缘性可切除胰腺导管腺癌（PDAC）中，使用CAN-2409进行实验治疗后，预估中位总生存期显著改善，mOS为28.8个月，而对照组仅为12.5个月；24个月时，接受CAN-2409治疗的患者生存率为71.4%，而对照组的生存率为16.7%；36个月时，CAN-2409组的生存率为47.6%，而对照组为16.7%。CAN-2409还显示出良好的耐受性，没有显著的额外局部或全身毒性。正如Candel总裁兼首席执行官Paul Peter Tak博士所言：“传统免疫疗法未能改善胰腺癌的治疗效果，原因在于高度免疫抑制的肿瘤微环境，其中很大程度上缺乏免疫细胞。”实际上，胰腺癌既诊断困难又极难攻克，一直缺乏有效的靶向或免疫疗法，因而被称为“癌中之王”，存在巨大的临床未满足需求。这也是刺激Candel股价暴涨的重要外因。胰腺癌是一种非常具有挑战性的癌症，早期发现率仅5%-7%，多数患者在发现时已进入晚期，且治疗手段有限，导致胰腺癌患者的总生存期较短，仅为6-9个月。据NCCN指南资料显示，一线治疗晚期胰腺癌的ORR一般不超过30%，mPFS低于6个月，mOS低于10个月；在接受二线治疗后，ORR约为7.7%，mPFS约为3个月，mOS约为6个月。不过，溶瘤病毒疗法作为肿瘤治疗领域新热点，又在胰腺癌中显示出治疗潜力，无疑能获得资本市场的青睐。另一家主攻溶瘤病毒疗法的CG Oncology公司，上市首日股价即暴涨近100%。这不免让人好奇，溶瘤病毒疗法这个半路杀出的“黑马”，究竟是“何方神圣”？2溶瘤病毒疗法“何方神圣”？乐普生物抢占先机溶瘤病毒疗法是一种利用病毒来治疗癌症的方法，主要通过裂解肿瘤细胞和激活机体的免疫反应两种原理来杀伤肿瘤细胞，具备高靶向性、肿瘤杀伤途径多、不良反应小等优势。在治疗过程中，这些溶瘤病毒会进入癌症患者的体内，然后寻找并感染癌细胞，一旦成功感染，就会在癌细胞内部大量复制，就像病毒在癌细胞里“安营扎寨”并“招兵买马”。随着病毒数量的增多，它们会破坏癌细胞的内部结构，最终导致癌细胞裂解和死亡。另外，溶瘤病毒还能激活患者自身的免疫系统来一起对抗癌症。当溶瘤病毒杀死癌细胞时，会释放出一些特殊的物质，这些物质就像是“信号弹”，吸引人体的免疫细胞前来攻击更多的癌细胞。目前，全球在研溶瘤病毒药物的病毒种类，主要以腺病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒为主，适应症覆盖黑色素瘤、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胶质瘤、卵巢癌等。抗肿瘤机制独特且可针对诸多实体瘤，溶瘤病毒疗法的市场潜力必然不容小觑。根据弗若斯特沙利文数据，2021年全球溶瘤病毒治疗药物市场总额达0.6亿美元，预计到2025年、2030年将分别达到67.9亿美元、247.9亿美元。2017-2030E全球溶瘤病毒治疗药物市场规模资料来源：弗若斯特沙利文，太平洋证券整理目前，全球已有3款溶瘤药物获批上市，包括第一三共Delytact（针对恶性胶质瘤）、安进Imlygic（针对黑色素瘤）、三维生物的安柯瑞（联用化疗治疗鼻咽癌），其中前两款的病毒类型为单纯疱疹病毒，后者为腺病毒。更重要的是，溶瘤病毒疗法不仅能单药治疗，还可与放疗、化疗药物、靶向疗法、细胞疗法和免疫检查点抑制剂等联合应用，技术优势显著。例如，CG Oncology公司研发的CG0070正在开展两项Ⅲ期临床试验，包括一项高危、卡介苗（BCG）无反应的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）试验和一项中风险NMIBC试验，以及一项联合Pembrolizumab（Keytruda，K药）治疗高危、BCG无反应NMIBC疾病的II期试验。从临床数据看，CG0070针对高危、BCG无反应NMIBC患者的完全缓解（CR）率达到75.7%，单药治疗的有效性和安全性表现优于K药和基因疗法Adstiladrin，而且小样本的临床II期试验CORE-001显示CG0070联用PD-1有望进一步提升疗效。K药于2017年获FDA批准治疗MSI-H或dMMR实体瘤（包括胰腺癌）患者，之后又于2020年获批应用于高肿瘤突变负荷的癌症患者（包括胰腺癌）。CG0070与K药的联用，已经擦出了火花。2019年，乐普生物从CG Oncology引进了CG0070的大中华区权益，目前正在开展用于BCG无应答NMIBC的I期临床试验，后续有望开展桥接试验，快速实现上市。此外，以PD-1单抗为基石药物的乐普生物，也开展了自身核心产品普特利单抗联用CG0070治疗BCG无应答NMIBC的临床试验，颇有看点。3“癌王”攻坚战正在打响春风得意马蹄疾，一日看尽长安花。现阶段，胰腺癌治疗药物已取得许多新的突破，包括化疗方案的迭代和靶向药物的获批。由于多数胰腺癌患者在发现时已进入晚期，失去手术机会，化疗成为主要治疗方案，包括FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）、Gem+NabP方案（紫杉醇+吉西他滨）和S-IROX方案（替吉奥+伊立替康+奥沙利铂）。其中，Gem+NabP方案是胰腺癌一线标准治疗方案。然而，法国公司益普生（Ipsen）研发的NALIRIFOX方案（伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂），不仅在头对头试验中打败了Gem+NabP方案，还于今年2月获美国FDA批准用于转移性胰腺癌患者的一线治疗。根据Ⅲ期研究NAPOLI 3结果显示，NALIRIFOX方案、Gem+NabP方案一线治疗转移性胰腺癌患者的中位总生存期（OS）分别为11.1个月、9.2个月，中位无进展生存期（PFS）分别为7.4个月、5.6个月，客观缓解率（ORR）分别为41.8%、36.2%。此外，还有一些靶向药物也成功获批治疗胰腺癌，包括Erlotinib（厄洛替尼）、Lynparza（奥拉帕利）、Larotrectinib（Vitrakvi）和Entrectinib（Rozlytrek）等。其中，阿斯利康研发的奥拉帕利，是全球首款获批上市的PARP抑制剂，自2014年以来已相继获批卵巢癌、乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌和胰腺癌等多项适应症，2023年销售额高达28.11亿美元。据研究结果显示：与对照组相比，奥拉帕利使gBRCAm转移性胰腺癌患者的无进展生存期延长了近一倍（中位PFS：7.4个月 vs 3.8个月）、疾病进展或死亡风险显著降低了47%。国内药企方面，和黄医药布局了索凡替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+S-1（NASCA方案），相较AG方案（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）带来更多获益；再鼎医药也针对PARP1/2抑制剂尼拉帕利开展了二线治疗晚期胰腺癌的临床研究。值得一提的是，康宁杰瑞研发的PD-L1/CTLA-4双抗KN046联合化疗一线治疗胰腺癌，已推进至临床Ⅲ期阶段。尤其在胰腺癌中高表达的Claudin18.2靶点，吸引了不少国内外药企争相布局，涉及单抗、ADC和CAR-T疗法等各种药物类型。Claudin18.2 ADC竞争格局（注：仅包含进入临床的管线品种）资料来源：华泰证券研报Claudin18.2单抗方面，包括安斯泰来Zolbetuximab（IMAB326）、创胜集团TST001；靶向Claudin18.2的ADC药物，包括礼来LM-302、康诺亚/乐普生物CMG901、君实生物JS-107和信达生物的IBI343等；靶向Claudin18.2的CAR-T疗法，科济药业布局了两款（CT041、CT048），传奇生物布局了LB-1904，均有开展针对胰腺癌的临床试验。此外，乐普生物研发的MRG004A，是国内首个申报临床的TF ADC，目前正在美国及中国进行Ⅰ/Ⅱ期临床研究，并已在胰腺癌、三阴性乳腺癌及宫颈癌中观察到抗肿瘤活性信号，且FDA已授予MRG004A用于治疗胰腺癌的孤儿药资格认定和快速通道资格。在TF ADC药物市场，全球仅有Seagen的Tivdak获批上市，获批适应症为宫颈癌、卵巢癌，未来或将有望拿下胰腺癌，再鼎医药拥有该药的中国权益。— 总结 —  可以看到，这场关于“癌王”胰腺癌的攻坚战，覆盖了各种各样的药物类型，打得可谓相当精彩。尤其Claudin18.2靶向药物，参与者众多，当前已进入竞争的白热化阶段，期待国产药企能从中突围。参考文献：1.各家公司的财报、公告、官网2.《20240225-生物医药Ⅱ行业周报：溶瘤病毒疗法初显峥嵘，乐普生物布局领先》，太平洋证券3.《攻克癌王的机会》，瞪羚社，2023-11-204.《CG Oncology首日大涨96%：核心产品溶瘤病毒疗法CG0070，乐普生物拥有大中华区权益》，医药笔记，2024-01-265.《显著延长“癌症之王”生存期！FDA批准一线治疗晚期胰腺癌的新疗法》，厚朴方舟，2024-02-18更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769前言基因治疗的概念是在20世纪70年代初提出来的，最初的概念是引入一个正常的基因来取代一个突变基因，虽然现在有更多的替代方法，如基因编辑和碱基编辑，但它仍然是我们高度依赖的主要策略之一。2012年欧洲批准Glybera，这是西方国家首个基因治疗产品，也是全球首个针对基因疾病的基因治疗。尽管Glylbera在商业上并不成功，但它打开了基因治疗的大门。在随后的几年里，一些基因治疗产品陆续涌入市场，Strimvelis于2016年在欧洲获得批准，CAR-T疗法（Kymriah和Yescarta）和Luxturna分别于2017年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。据弗若斯特沙利文数据显示，2015年以来，全球基因治疗行业开始高速发展。到2016年，全球和国内基因治疗市场规模分别为5,040万美元、1,500万元；2020年全球基因市场规模有所增长，达到20.8亿美元。据预计，2025年，全球市场和国内市场将分别达到近305.4亿美元和178.9亿元。基因治疗成为继小分子药物、抗体药物之后的生物医药的第三次产业革命。基因治疗的发展阶段基因治疗从发明到初步应用以及目前的蓬勃发展，经历了下面的四个阶段：基础研究阶段（1909-1973）最早，Wilhelm Johannsen创造了“基因”一词，然后在大约半个世纪后，Francis Crick和James Watson发现了DNA的双螺旋结构。细菌中基因转移的基本原理在20世纪60年代被发现，随后被发展为真核生物转染技术。到20世纪70年代，限制酶和连接酶的应用构成了基因操纵的基础，重组DNA技术使研究人员能够将选定的治疗基因引入工程载体。随着发现病毒转移遗传物质的能力，病毒载体已成为一种有前途的有效基因转移工具。这些技术进步使科学家能够创建将特定遗传物质转移到靶细胞中的基因治疗载体。早期的基因治疗临床实践（1989–2003）基因治疗的第一次临床实践开始于1989年，一种逆转录病毒被用于在肿瘤浸润淋巴细胞上表达新霉素抗性标记物，该标记物用于黑色素瘤免疫治疗中追踪浸润淋巴细胞。1990年，宾夕法尼亚大学的科学家对一名四岁的女孩Ashanti Desilva进行了第一次成功的基因治疗临床试验。她被诊断为严重联合免疫缺陷（SCID），研究人员使用逆转录病毒载体将腺苷脱氨酶（ADA）的正常拷贝转移到她的T细胞。目前她已经可以正常生活。然而，病毒载体的使用伴随着一些不良事件，如插入突变和免疫反应，这阻碍了临床基因治疗的进展。2000年，巴黎的欧洲研究人员报告了一项X连锁SCID基因治疗的成功临床试验。然而，20名接受治疗的儿童中有5名在后期发展为白血病，这是因为在载体引入转基因后激活了一种癌基因。与此同时，1999年，Jesse Gelsinger，一名18岁的男孩，被诊断患有一种罕见的代谢性疾病，他自愿成为接受编码鸟氨酸转氨酶基因治疗的患者。然而不幸的是，其因大规模凝血障碍和随后的多器官衰竭而死亡，成为基因治疗的第一位死亡患者。尽管这些挫折减缓了基因治疗的进展，但它们也展示了基因治疗的潜力及其光明的未来。繁荣发展阶段（2003-2022）2003年，中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准了Gendicine，这是首款用于头颈部癌症的基因治疗产品。两年后，SFDA批准了Oncorine，这是第一种用于鼻咽癌的溶瘤病毒。十年后的2012年，欧洲药品管理局（EMA）批准了首个针对脂蛋白脂酶缺乏症的基因治疗产品Glybera，临床试验数量几乎翻了一番。首个体外基因治疗产品Strimvelis于2016年获得EMA批准。2017年，FDA批准了两种嵌合抗原受体（CAR）T细胞产品Kymriah和Yescarta，这是为未来产品铺平道路的关键里程碑。Luxturna是FDA批准的首个用于Leber先天性黑蒙（LCA）的体内AAV基因治疗产品，并于2017年获得批准。2019年，FDA批准了迄今为止最昂贵的药物Zolgensma，这是一种AAV产品，适用于儿童脊髓性肌肉萎缩症。批准的基因治疗产品数量每年都在增加。未来的发展（2022–2025）根据之前的临床试验和目前批准的产品，这一前景广阔的医学领域似乎比以往任何时候都发展得更快，预计在不久的将来会有数十种新的产品获批。我们正在逐步将基因治疗纳入更广泛的疾病治疗领域。癌症基因治疗的临床概况目前基因治疗的临床应用可分为三个主要领域：癌症、遗传性疾病和传染病。虽然基因治疗被认为是对某些遗传疾病的治疗，但癌症是基因治疗最常见的疾病。从2010年到2020年，癌症相关临床试验占所有研究的大多数。血液学癌症是研究最多的癌症，其次是胃肠道和神经系统癌症。CAR-T细胞是免疫治疗中最知名和最成功的基因治疗应用之一。从目前针对癌症的临床试验来看，大多数试验都处于第一阶段。第2阶段临床试验的数量也很高，但只有少数进行了随后的第3阶段试验。迄今为止，已批准几种基因治疗产品用于治疗癌症，包括gendicine、oncorine、rexin-G、imlygic、delytact和八种CAR-T细胞，包括kymriah、yescarta、tecartus、breyanzi、abecma、ARI-0001、carteyva和carvykti。遗传疾病基因治疗的临床概况与癌症不同，大多数这类疾病，如地中海贫血、Deschene肌营养不良（DMD）和囊性纤维化，都是遗传性的。半数以上的临床试验集中于代谢障碍、眼部疾病和凝血障碍。进一步，临床试验最多的遗传疾病是SMA、DMD、血友病B、ADA-SCID和β-地中海贫血。与癌症相比，遗传性疾病的3期临床试验比例更高。LCA、SMA、ATTR淀粉样变、原发性高草酸尿症、淀粉样神经疾病、DMD、脂蛋白脂酶缺乏症、家族性乳糜微粒血症综合征和高甘油三酯血症是3期试验中正在研究的遗传性疾病。此外，还有两项4期临床试验，包括两种FDA和EMA批准的基因治疗产品，Spinraza和Zolgensma治疗SMA。尽管遗传性疾病临床试验的总数少于癌症，但目前批准用于遗传性疾病的产品数量更高（20对13）。迄今为止，已批准ADA-SCID、DMD、SMA、LCA、B型地中海贫血和多种代谢疾病的产品。传染病及其他基因治疗的临床概况人们一直在努力寻找治疗一些最严重传染病的方法，如AIDS或疟疾，基因治疗也不例外。尽管它们只占基因治疗临床试验的一小部分，但随着新冠肺炎大流行的出现，自2019年12月以来启动了29项针对新冠肺炎的试验。艾滋病、新冠肺炎、疟疾、埃博拉、丙型肝炎、人乳头瘤病毒感染和乙型肝炎是临床试验次数最多的传染病。大多数临床试验使用疫苗接种策略来诱导对相应疾病的免疫力。只有少数处于晚期阶段的基因疗法，即使用DNA作为乙肝病毒载体的基因疗法。从获批的产品来看，基因治疗策略在有效解决传染病方面还有很长的路要走。此外，除了癌症、遗传病和传染病外，基因治疗的研究也已用于外周血管疾病、骨关节炎、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、冠状动脉疾病、心肌缺血和梗死、糖尿病神经病变、过敏性鼻炎、心力衰竭和增生性瘢痕。基因治疗临床实验的地区分布20世纪90年代初，美国国家卫生研究所进行了第一次成功的基因治疗临床试验。尽管自那时以来，美国的基因治疗临床试验比任何其他国家都多，但中国率先批准了首个可商业化的基因治疗产品（Gendicine）。20世纪90年代末，欧洲的几个国家是最早实施基因治疗的国家之一。目前，美国和中国主导了基因治疗临床试验，约占所有试验的80%。近年来，包括英国、法国、西班牙和德国在内的其他几个国家在这一前景广阔的领域表现出色。在多个国家的研究所或大学的合作下，正在进行的临床试验越来越多。2010年至2020年，基因治疗临床试验的数量翻了一番。小结基因治疗从进入临床实践至今已有约三十年。纵观上个世纪基因治疗的发展趋势，我们已经进入了一个新时代，过去十年获批的基因治疗产品数量不断增加就是证明。并且随着遗传学及生物技术的发展突破，如CRISPR-CAS基因编辑，使得基因疗法可治疗疾病的种类更为广阔。对基因治疗临床试验的十年趋势分析表明，虽然基因疗法主要用于癌症和遗传性疾病，但包括艾滋病、疟疾和人乳头瘤病毒等多项传染病临床试验都已进入临床晚期研究阶段。在过去10年，体外基因治疗已经取得了一定的进展，目前的管线众多，而体内基因治疗也将会在未来十年迎来新的发展高潮。参考文献：1.Gene therapy clinical trials, where do we go? An overview. Biomed Pharmacother.2022 Sep;153:113324嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!