11: 0 全票通过！礼来 Donanemab 曙光已至？

2024-06-11

临床3期临床2期临床结果临床成功加速审批

6 月 10 日，FDA 外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）就礼来 Donanemab 用于治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD）患者「是否有效」以及「获益是否大于风险」，进行了投票，均以 11 赞成、0 反对的结果全票通过。这无疑更加坚定了礼来对 Donanemab 获 FDA 批准上市的信心。越过坎坷，曙光已至？ Donanemab 是一种靶向 N3pG （修饰化 β 淀粉样蛋白斑块）的在研抗体药物，这是淀粉样蛋白的一个亚型。通过与其结合，Donanemab 可促进淀粉样斑块的清除。 Donanemab 最初在 2021 年 10 月向 FDA 递交上市申请，基于 II 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ。这项注册临床数据在 2021 年 5 月发布在 NEJM，主要终点为患者从基线到 76 周时的 iDARs 评分变化。当时，首款 Aβ 单抗 Aducanumab 刚刚在年中获批，引起行业轰动，礼来与卫材、罗氏一同，正是这一赛道中最受看好的选手之一。 2021 年下半年，礼来动作迅速，先是启动头对头研究正面对决 Aducanumab，再是紧随卫材递交加速批准 BLA，新建神经科学部门、任命前肿瘤学总裁 Anne White 担任负责人……不过 Aducanumab 的商业化「死亡」，特别是 CMS 拒付，给几家领头企业浇了一盆冷水。23 年 1 月，FDA 又以患者数量不足的原因，发出了 CRL。然而，III 期临床 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究成功给礼来一针强心剂。基于此，23 年 Q2 礼来再次向 FDA 提交了 Donanemab 的新药上市申请（BLA）。 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究（登记号：NCT04437511）是一项随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究，旨在评估 Donanemab 在早期症状性阿尔茨海默病患者中的有效性和安全性。参与者根据受试者的 tau 蛋白水平进行分层，tau 蛋白是阿尔茨海默病进展的预测生物标志物。结果显示，在中低 tau 水平的受试者中（n=1182），主要终点指标 iADRS 显示 Donanemab 延缓了认知功能下降达 35%（p<0.0001），以及另一重要的关键指标 CDR-SB 评分显示 Donanemab 延缓了患者认知功能下降 36%（p <0.0001）；在所有受试者（n=1736）中，分别下降 22% 和 29%。且无论疾病基线和病理阶段如何，与安慰剂相比，Donanemab 都能带来认知和功能益处。来自：FDA 官网资料（下文如无特殊标注，为同一来源） Donanemab 也将患者疾病进展至下一阶段的风险降低了 37% （HR=0.626; p<0.0001）。在 CDR-SB 方面，不同亚组中，同样可观察到一致的获益趋势。安全性方面，Donanemab 组 89% 患者出现不良事件（AE）（vs 安慰剂组 83%），常见 AE 包括淀粉样蛋白相关成像异常-水肿/积液（ARIA-E）（24%）、淀粉样蛋白相关成像异常-微出血以及和含铁血黄素沉积（ARIA-H）（18%）、COVID-19（14%）等。接受 Donanemab 治疗的患者中，24% 出现 ARIA-E，31% 出现 ARIA-H，其中大多数属于轻度至中度。此外，有观察到严重 ARIA，包括出现患者死亡；1.5% 患者出现严重 ARIA-E，0.4% 严重 ARIA-H。对于此类药物，ARIA 副作用仍是关注重点。 AD 领域新希望尽管 Aducanumab 是首个获得监管批准的 Aβ 单抗，但从实际意义来看，卫材与渤健共同开发的 Lecanemab 才是首位成功破局者。 2023 年 1 月 6 日，卫材/渤健的 Aβ 单抗 Lecanemab（商品名：Leqembi）在美国加速批准上市；而后在 7 月 6 日，FDA 在确认临床疗效后将 Lecanemab 由加速批准转为完全批准，成为 20 年来首款获 FDA 完全获批的阿尔茨海默病新药。这一项目的最终决策权属于卫材，该公司是 Lecanemab 全球开发和监管提交的领导者；渤健将与卫材共同实现商业化推广。据 Evaluate 估计，Lecanemab 在 2028 年有望达到 30 亿美元的销售额。之所以能达成最终成功，不仅有赖于卫材与渤健在神经科学领域的不断耕耘，更来源于一项突破性结果：22 年 9 月 28 日，Lecanemab 确证性 III 期临床试验 Clarity AD 研究（试验登记号：NCT03887455）大获成功，引起行业轰动。除 Aducanumab 的 EMERGE 研究之外，Clarity AD 是第一个在确证性 III 期临床中取得积极结果的同类药物，具有里程碑意义，其结果在同年 11 月的阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上发布。在礼来取得同样成功之后，第 2 位重磅玩家眼看即将正式入局，阿尔茨海默病在近二十年的新药空白之后，终于迎来多款上市药物。 III 期临床试验 Clarity AD 结果 @Insight 数据库来自：Insight 数据库网页版 Lecanemab 还在拓展新适应症以及新剂型，4 月，卫材宣布在美国申报了新适应症，用于维持治疗存在轻度认知障碍或处于轻度痴呆阶段（统称为早期 AD）的 AD 患者，并于近日获 FDA 受理，PDUFA 日期为 2025 年 1 月 25 日；5 月，向 FDA 递交了皮下注射制剂的 BLA 申请。据 Insight 数据库显示，当前阿尔茨海默病治疗药物的研发，仍在高峰期。不过目前主要参与者仍是海外药企，这也与其投入高、研发难的特征有关。但对于这一患者群体极广、治疗需求极迫切的领域而言，一旦取得成功，无疑意味着优异的市场前景，药企和患者将实现「双赢」。从国内维度来看，卫材/渤健的 Lecanemab 刚于今年 1 月在国内获批上市；礼来的 Donanemab 也在去年 10 月申报上市。国内企业中，当前仅有恒瑞以及康诺亚布局的 Aβ 单抗进入临床阶段，恒瑞 SHR-1707 正在开展 II 期临床，预计明你那 4 月完成主要指标（登记号：NCT06199037）；而康诺亚 CM-383 则刚于本月初完成 I 期临床的首例受试者入组工作（登记号：CTR20241658）。封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：Hebe PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！