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君实生物
首度披露
BTLA
靶点新药中美研发经历
2022-06-07
·
医药魔方
抗体
免疫疗法
ASCO会议
抗体药物偶联物
小分子药物
•
BTLA
通路在
肿瘤
微环境的激活是
PD-1
抗体的潜在耐药机制之一。• 研究者认为,
icatolimab
单药治疗
晚期实体瘤
,在人体中评估的所有剂量水平中均有良好的耐受性,并显示出初步临床疗效。
Icatolimab
单药或联合
特瑞普利单抗
治疗
R/R淋巴瘤
患者都具有良好的耐受性,并表现出初步临床疗效。• 在
icatolimab
完成后线单药和联合治疗研究后,姚盛设想下一步可能的方向是往二线推进联合治疗对比标准二线治疗,同时探索联合
PD-1
抗体和一线化疗治疗对比
PD-1
抗体联合一线化疗。近日,
君实生物
高级副总裁姚盛博士和首席医学官Patricia Keegan博士参加了新冠疫情后首次线下举办的ASCO(美国临床肿瘤学会)。会场里人来人往,络绎不绝。一张来自中国的壁报吸引了大家的目光。姚盛博士和Keegan博士不时向驻足的人们讲解,会议结束后,他俩还拍了一张合影,倍感自豪。2022 ASCO大会现场
君实生物
高级副总裁姚盛博士(右)和公司首席医学官Patricia Keegan博士参加2022 ASCO大会。根据ASCO官网,今年有5198项摘要标题入选,不少中国公司的新药临床研究也入选大会口头报告,共入选了112 个临床试验。此次,
君实
首度公开其首个全球新分子
icatolimab
(
TAB004
/
JS004
)单药和联合
特瑞普利单抗
治疗
淋巴瘤
与
实体瘤
的早期人体数据。
icatolimab
于2019年和2020年分别在美国和中国获批进入临床研究,是全球首款进入临床研究的抗
肿瘤
BTLA(B/T淋巴细胞弱化因子)单抗。此次在2022年ASCO年会上
icatolimab
的数据首度公开,成为
BTLA
靶点药物在
肿瘤
领域的里程碑事件。
君实生物
是国内最早上市
PD-1
抗体(特瑞普利单抗)的中国生物技术公司,“源头创新,敢想快干”是业内对其普遍印象。
特瑞普利单抗
上市后不久,
君实
开始向“全球首创”药物进军。
BTLA
靶点的前世今生姚盛博士早年师从
耶鲁大学
的陈列平教授,曾在
梅奥医学院
、约翰霍普金斯医学院和耶鲁大学医学院作为资深免疫学研究人员,长期从事
肿瘤
免疫学和免疫生物学研究。
BTLA
靶点具有独特的作用机制,跟
PD-1
通路比较却有异曲同工之妙。在ASCO年会期间,姚盛接受了研发客的采访,从
BTLA
这一“冷门”靶点的前世今生开始讲起。BTLA最早由华盛顿大学医学院免疫生物学Kenneth Murphy教授在2003年首先克隆发现,此时正值上世纪初由多国科学家共同参与的国际人类基因组被公布的星光璀璨的年代。著名的
PD-1
/
PD-L1
也是在这一背景下被发现的。
BTLA
的基因序列被破解后,Murphy教授意识到它可能具有重要的免疫系统相关功能。
BTLA
主要表达于T细胞、B细胞和NK细胞,在活化的
肿瘤
特异性T细胞上与
PD-1
共表达。姚盛说,从分子功能结构而言,
BTLA
与
PD-1
和
CTLA-4
相近且同源,都属于免疫球蛋白受体家族,理论上也可抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。不过,该靶点被发现以后,并没有像
PD-1
那样在全球掀起研发热潮,这是因为
BTLA
的配体一直是一个谜。作为整体免疫疗法,任何靶点在发现配体前,要想进一步开展药物研究都具有一定挑战。“特别是做抗体药,如果不知道要阻断什么通路,这在开发上有很大风险。”姚盛说。那么,为什么要找到配体,才能开发抗体药呢?姚盛说,受体是孤独的(Orphan receptor),如果只开发靶向性药物,如抗体偶联(ADC)药物,不一定要找到配体。但如果开发阻断性抗体,在配体不明确的情况下,无法排除用药后受体和配体仍会结合,维持抑制性功能。所以,必须了解受体的信号传导通路如何刺激相应细胞,分别针对T细胞受体和配体开发出功能性阻断抗体,真正解决科学和临床上的问题。姚盛进一步解释道。
BTLA
-HVEM通路示意图终于,2005年,科学家发现了
BTLA
的特异性配体HVEM(疱疹病毒入侵介质)。
HVEM
的表达与疾病的不良预后相关,同样广泛表达于人体免疫细胞,如T细胞、B细胞、NK细胞、髓样细胞和树突细胞,以及多种
肿瘤
细胞(包括
非小细胞肺癌
、
黑色素瘤
、
结肠直肠癌
和
淋巴瘤
),
BTLA
与
HVEM
结合后可抑制T细胞的功能。科学家针对这个通路开发阻断剂抗体也随之打开了想象空间。“这从另一个角度证明人体免疫系统是复杂的、多重调控的免疫系统。”姚盛说。实验室中的“千锤百炼”明年是发现
BTLA
分子的第20个年头,而
BTLA
靶点药物的故事才刚刚开始。“为什么
君实
已有了
PD-1
抑制剂,还要开发
BTLA
靶点药物?这是因为
肿瘤
的异质性。只阻断单一抑制性通路,对抗
肿瘤
显然火力不够。这是抗
PD-1
/
PD-L1
药物面临的科学和临床上的挑战。”姚盛解释说,尽管
PD-1
/
PD-L1
抑制剂自开发以来显示出了前所未有的广谱抗癌特性,但仍有较大提升空间。这一基础研究观点也在临床中得到证实,大多数
PD-1
单药患者的ORR仅为20%,应答率有限,存在大量的原发性耐药。其次,
PD-1
通路单独阻断并且取得临床获益后
肿瘤
仍可能发生逃逸,约一半治疗获益患者会产生后续的疾病进展,也称为获得性耐药。第三,
BTLA
/
HVEM
作用机制清楚,具有明确抑制T细胞功能,此外在
肿瘤
微环境中和
PD-1
通常在
肿瘤
特异T细胞上是共表达,也预示着能够双重阻断对
肿瘤
细胞围剿追杀。而在
黑色素瘤
患者来源的体外细胞实验中发现,
BTLA
和
PD-1
通路的共同阻断能够增加
肿瘤
特异的杀伤性淋巴细胞的数量和功能,优于单独
PD-1
阻断效果,表明
BTLA
通路在
肿瘤
微环境的激活是
PD-1
抗体的潜在耐药机制之一。上述这些发现都令开发靶向
BTLA
通路药物的理由变得愈发充分。作为
肿瘤
领域的“全球新”靶点,在没有同类产品的研究方法学和数据的借鉴下,要想实现源头创新非一蹴而就。从2014年立项到2020年启动I期试验,
icatolimab
的临床前研究经历6年。“我们的抗体药物不只依赖体外实验筛选,还需要在体内的
肿瘤
模型中验证其单独使用以及联合
PD-1
抗体能否达到更强的免疫激活反应效用,才能稳妥地进入临床开发,这是
君实
源头创新的传统。”姚盛说。除此之外,
BTLA
抗体区别于
PD-1
抗体的一处“开发特性”也决定了体内实验的必要性。据姚盛介绍,开发抗
肿瘤
的
PD-1
抗体通常会获得阻断性功能抗体,即拮抗剂(antagonist),但开发
BTLA
抗体却更容易得到激活性抗体,即激动剂(agonist),主要用于抑制免疫反应,多见于自免疾病领域的药物开发。“在体外研究中,很可能无法分辨候选物究竟是激活性还是阻断性抗体。如果选错了,不仅功能相反,后续研究中还可能出现不可预见的问题。”抗人的
BTLA
抗体与小鼠的
BTLA
抗体有巨大差异,因此
君实
在立项后就开始同步构建基因敲入(knock-in)小鼠模型,把小鼠体内的
BTLA
替换成人的
BTLA
,从而更贴近人体内的用药情境。具有前瞻性眼光的研究人员预料到,
BTLA
抗体未来进入临床后可能与
PD-1
抗体进行联用,所以还做了
BTLA
/
PD-1
双人源化敲入小鼠模型。值得一提的是,多数小鼠
肿瘤
在小鼠体内通常仅2~3周就会疯长,这意味着小鼠的抗
肿瘤
T细胞可能刚开始反应,小鼠就已被
肿瘤
细胞击垮。这也是当初免疫调节剂
PD-1
抗体在早期开发启动后不久就被搁置很长一段时间的原因之一——其在常规动物
肿瘤
模型中较难看出效果,而这类模型却非常适合做靶向药物开发。于是,学术界开始反思,如何寻找到适合免疫治疗的动物模型,更好地模拟人的
肿瘤
微环境。基于
特瑞普利单抗
的研发经验,
君实
选择了
结直肠癌(CRC)
动物模型MC38(白老鼠)和
CT26
(黑老鼠)用于
icatolimab
这类免疫调节性抗体体内实验。该模型的特点是这类
肿瘤
会刺激小鼠快速自发产生浸润淋巴细胞,和部分人类
肿瘤
更加相近。
君实
在ASCO上公布的临床前研究结果显示,
icatolimab
在
PD-1
耐药的小鼠
肿瘤
模型中,约有70%的效果。而
icatolimab
联合
特瑞普利单抗
后,能100%控制
肿瘤
生长,直至
肿瘤
完全消失(见下图)。
Icatolimab
在敲入人源BTLA小鼠MC38模型中抗
肿瘤
活性
Icatolimab
单药或联合
特瑞普利单抗
在同时敲入人源BTLA和和人源
PD-1
的小鼠MC38模型中的抗
肿瘤
活性总结这一漫长的临床前研究,姚盛形容它是千锤百炼的过程。“如果想快,不做in-vivo实验,
BTLA
抗体能快速进入临床研究,但如果临床前实验不彻底,不一定能找到最佳的阻断性抗
肿瘤
功能抗体,下一步人体试验则会让患者冒很大风险。”
君实
团队对这一全新分子的研发采取了既创新又谨慎的做法,设定了长远的全周期试验计划。除了扎实的候选物筛选和评估工作,公司在CMC上也尽可能选出了兼具稳定性和产量的分子,同时计划好了满足小试、中试和放大的产能。首次中美人体试验的得与失在动物实验中,
icatolimab
单药与
特瑞普利单抗
高剂量联用均产生了优异效果,免疫反应也没有发生过激。不过,要在人体开展试验并不简单。姚盛继续分享了这一惊心动魄的过程。
Icatolimab
的人体临床研究申请在美国和中国同步申报,于2019年4月首先获得FDA的IND批准。“安全性是临床试验的第一道关卡。”姚盛说,从作用机制上看,
icatolimab
和
PD-1
抗体类似,潜在适用的瘤种广泛,不仅如此,在
PD-1
抗体的原发性/获得性耐药人群中也可尝试通过阻断
BTLA
通路进一步激活免疫反应。在美国启动的Ⅰ期临床在设计时,
君实
采用了泛瘤种(
晚期实体瘤
)的后线患者入组方案,由美国多家癌症中心共同参与。具体而言共分为4个部分:❖
icatolimab
单药治疗部分,包括剂量递增阶段(Part A)和剂量扩展阶段(Part B);❖
icatolimab
和
特瑞普利单抗
联合治疗部分,包括剂量递增阶段(Part C)和剂量扩展阶段(Part D)。临床研究终点为安全性、药代动力学、药效学和抗
肿瘤
活性。本次ASCO年会报告了该研究中
icatolimab
单药治疗部分纳入的25例
晚期实体瘤
患者数据(#297)。患者先前接受过多线治疗,中位治疗线为4线,60%(15例)为抗
PD-1/L1
抗体治疗后进展。
Icatolimab
单药治疗部分纳入患者瘤种情况研究者认为,
icatolimab
单药治疗
晚期实体瘤
,在人体中评估的所有剂量水平中均有良好的耐受性,并显示出初步临床疗效。截至2022年4月30日(中位随访时间32周),研究未观察到剂量限制性毒性(DLT)。在19例可评估患者中,研究者根据RECIST v1.1评估标准观察到1例PR(
黑色素瘤
)和7例SD(2例
结直肠癌
、2例
头颈部鳞癌
、1例
神经内分泌瘤
、1例
非小细胞肺癌
和1例
肉瘤
),且
SD
患者的中位持续时间为18周(9~45周),在较长时间内可保持疾病稳定状态。靶病灶随时间变化情况值得一提的是,1例确认为PR患者的
黑色素瘤
患者先前接受过
纳武利尤单抗
和
BRAF
/
MEK
抑制剂治疗,进展后入组接受
icatolimab
治疗,获得PR后其持续缓解的时间已经超过18个月。“我们在接受了多线治疗后的患者身上看到了实实在在的生存延长获益,这是我们研发人员夜以继日开发药物最大的动力所在。”姚盛激动地说。1例
皮肤黑色素瘤
患者接受
icatolimab
治疗的评估情况在美国Ⅰa期研究中获得初步安全性数据后,
君实
团队将相关材料提交给国家药监局药审中心(CDE)做了沟通交流,于2020年2月获得了
icatolimab
在中国的IND批准。而该药在中国开展的临床试验颇具优势,由于病人量大,研究入组速度很快,竟后来居上,相较美国更早完成了剂量爬坡试验。中美临床申报和开展各有优势本次ASCO年会也发布了
icatolimab
在国内完成的研究结果(Poster#230)。由北京大学肿瘤医院朱军教授和哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授担任主要研究者的单臂、开放标签、多中心、剂量递增Ⅰ期研究(NCT04477772),首次在人体中评估
icatolimab
单药或联合
特瑞普利单抗
在
复发或难治性(R/R)淋巴瘤
患者中的安全性和有效性。该研究共纳入31例R/R患者(15例
霍奇金淋巴瘤
和16例非
霍奇金淋巴瘤
),先前接受治疗线中位数为4(范围1~10),61.3%(19例)患者曾接受过抗
PD-1/L1
抗体治疗。研究者认为,
icatolimab
单药或联合
特瑞普利单抗
治疗
R/R淋巴瘤
患者都具有良好的耐受性,并表现出初步临床疗效。结果显示,在单药治疗部分的25例可评估患者中,观察到1例PR和7例SD。在联合治疗部分的6例可评估患者中(均为接受抗
PD-1
抗体治疗后进展的患者),观察到3例PR(ORR 50%)和1例SD。截至2022年4月26日(中位随访31.9周),研究未观察到DLT(见下图)。靶病灶随时间变化情况(单药治疗部分)靶病灶随时间变化情况(联合治疗部分)总结中美两地开展的Ⅰ期临床试验,姚盛说,早期试验未限定瘤种有助于团队观察和寻找关联适应症。在针对
R/R淋巴瘤
的研究中,
icatolimab
治疗
PD-1
抗体耐药的
霍奇金淋巴瘤
显示出令人鼓舞的初步疗效。而在
实体瘤
研究中,入组大多是对
PD-1
原发性耐药、处于“无药可医”境地的
结直肠癌
、
胰腺癌
、
肉瘤
患者,然而,君实的首要目标非
小细胞肺癌
、
黑色素瘤
等
PD-1
获得性耐药患者比较少,不免有些遗憾。同时,研究团队通过回顾性的生物标志物分析,也发现了一些重要提示,为后期试验中定位精准人群打下基础。结果显示,除了
BTLA
配体HEVM高表达,
PD-L1
或
CD8
(浸润T细胞的marker)共表达可能与临床应答/良好的缓解相关。基于以上发现,目前
icatolimab
正在进行的Ib/II期剂量扩展阶段研究将
霍奇金淋巴瘤
、
黑色素瘤
、
非小细胞肺癌
、
肾癌
、
尿路上皮癌
单独列出,将进行定向观察和患者风险获益评估。在
icatolimab
完成后线单药和联合治疗研究后,姚盛设想下一步可能的方向是往2线推进联合治疗对比标准二线治疗,同时探索联合
PD-1
抗体和一线化疗治疗对比
PD-1
抗体联合一线化疗。不过姚盛也坦言,该药研究尚处早期,“还是要从后线
PD-1
抗体耐药人群开始着手,找到适用人群和相关biomarker,做得细致一些,根据研究结果再做进一步规划。”解决免疫治疗三大问题随着科学家对
肿瘤
免疫治疗的不断深入,越来越多的I-O药物及药物组合涌现。这在今年的ASCO年会上也尤为突出,I-O药物研究仍是最大热点。在姚盛看来,免疫治疗还有三大难题等待解决:一是
PD-1
抗体治疗后耐药。现有研究显示,仅阻断
PD-1
通路,单药有效率为20%~30%,一线联合治疗也只有50%左右患者收益。患者原发性/获得性耐药的出现可能与
肿瘤
微环境中存在多重抑制性机制有关。二是免疫治疗对冷
肿瘤
无效。冷
肿瘤
的微环境就像一堵厚厚的壁垒,T细胞很难突破屏障进入到
肿瘤
里。三是很多病人缺乏或者仅有较少的
肿瘤
特异性T细胞,无法产生免疫应答。这是一个源头问题。
君实
如何围绕这三大难题进行突破?目前,
君实
的研发管线数量超过50项,其中约80%为
肿瘤
产品,不乏
icatolimab
、
TAB009
/
JS009
(
CD112R
/
PVRIG
)、
JS014
(
IL-21
)、
JS019
(
CD39
)、
JS013
(
CD93
)这类潜在“全球新”药物。药物类型也较为丰富,覆盖了单抗、小分子、多肽类药物、ADC、双特异性或多特异性抗体、核酸类药物等。
君实
的在研管线早期创新性项目较多
肿瘤
产品中,
君实
的独特之处是近1/3的产品并非靶向
肿瘤
细胞,而是靶向免疫细胞(常为T细胞)、免疫微环境(如靶向微血管,增加微血管循环、淋巴细胞浸润)等,以期通过全方位、多维度对
肿瘤
细胞进行降维打压,让更多人能够通过免疫治疗获得长期生存。针对“难题一”,
君实
根据病人的免疫微环境特点设计了多元化的联合治疗,如联合
BTLA
、
TIGIT
、
CD112R
等通路,旨在阻断患者或适应症特异的并行抑制性通路,实现“免疫正常化”。“
PD-1
就像一个‘普遍通路’(universal pathway),未来,I-O药物+
PD-1
抗体的多阻断将成为免疫治疗不可或缺的组成部分。”姚盛说。针对“难题二”,姚盛认为把冷
肿瘤
变成热
肿瘤
的关键在于“
肿瘤
微环境中的微循环血管正常化”。其开发了多个项目,靶向微环境微血管高表达的
CD39
、
CD93
等靶点,设法改善患者的血管循环。“这类分子在
肿瘤
内皮细胞上非常特异,比正常内部细胞的表达高很多倍,靶向它们可以改善
肿瘤
微环境中的血管通透性,促使大量淋巴细胞涌入
肿瘤
内。”此外,姚盛还认为
VEGFR
-TKI药物与I-O药物的联用也遵循了这一思路,不过相较之下,
CD39
/
CD93
药物可能具有更高的
肿瘤
微环境精准性和特异性。针对“难题三”,
君实
开发了长效
IL-21
等药物可从源头激活T细胞,增加
肿瘤
微环境中淋巴细胞的浸润。姚盛进一步解释道:“一旦这类药物开发成功,就能够与
PD-1
抗体、
CD39
等药物的机制相结合,最终达到治愈
肿瘤
的目的。”布局多个不同药物类型平台除了
肿瘤
免疫,
君实
不乏小分子以及其他类型的抗
肿瘤
药布局,为此还建立了多个研发平台。姚盛认为,精准的小分子靶向
肿瘤
药物起效快,但是
肿瘤
会产生突变逃逸,疗效通常不能长久,而免疫治疗起效慢,但起效后疗效长久,靶向治疗和免疫治疗相结合就有可能取长补短,产生持久的抗
肿瘤
效果。
君实
布局了三个小分子抗
肿瘤
药5年前,
君实
团队预见到ADC药物可能成为抗
肿瘤
药物的重要开发方向之一,建立了独特的ADC平台,掌握in-house细胞毒小分子载荷(payload)、连接子(linker)等技术。
君实
掌握了ADC的核心技术目前,
君实
的
JS107(Claudin 18.2)ADC
Claudin 18.2
)ADC药物已获批进入临床,速度处于全球前列。还有多个ADC药物计划后续进入临床,用于单药和联合治疗。此外,
君实
还建立了双抗平台,已有一款
JS201
(
PD-1
/
TGF-B)
进入临床。几款类似BiTE平台的靶向
CD3
和
肿瘤
抗原的双抗也会很快进入临床。不过像
HER2
这类在人体内表达非常广泛的靶点,做成BiTE双抗的潜在免疫毒性较高,可能会产生细胞风暴。
君实
与
Revitope
合作的新一代T细胞嵌合活化
肿瘤
免疫疗法正是为了解决这一问题(见下图),目前已在猴子实验中发现对比传统BiTE平台双抗的毒性得到大幅降低,有望让一些原本不适合BiTE平台的靶点实现更安全、更精准的靶向。
君实
与
Revitope
合作的T细胞嵌合活化
肿瘤
免疫疗法十年磨一剑的创业感悟十年磨一剑,一朝试锋芒。今年恰逢
君实生物
创立10周年,过往10年是中国生物制药公司创新的黄金十年,也是姚盛人生中弥足珍贵的一段经历。他说,做创新药首先是源头创新;第二要有前瞻性,找准临床所需,提前在科学和药物机制上做好准备,
君实
的大多数药物都早在七、八年前布局;第三,要有制药人的责任与担当,在面对新冠这类全球公共事件时能够尽己所能。最后,我依然问了一个很平凡的问题:对于
君实
和中国Biotech的未来,您有哪些期待?“当前,中国的创新药企遭遇了‘寒冬’,不过我觉得不用气馁。接下来10年将是中国First-in-Class药物腾飞发展的时代,从基础研究到临床试验再到生产的源头创新,指日可待。”姚盛如是回答。
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机构
Revitope Ltd.
上海君实生物医药科技股份有限公司
Yale University
[+1]
适应症
肉瘤
霍奇金淋巴瘤
实体瘤
[+13]
靶点
PD-1
CD39
BTLA
[+15]
药物
重组人源化抗BTLA单克隆抗体(Shanghai Junshi Biosciences)
特瑞普利单抗
LN-145-S1
[+8]
标准版
¥
16800
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