高度依赖环磷酰胺，通用CAR-T持久性疑云

2023-12-12

免疫疗法细胞疗法临床结果临床1期

日前，Poseida Therapeutics公布了异体BCMA CAR-T候选药物P-BCMA-ALLO1的早期疗效和安全性研究结果。研究结果显示：P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1的疗效高度依赖环磷酰胺的预处理剂量水平。再一次，将通用CAR-T的持久性问题摆上台面。此前，Poseida的通用CD19-CAR-T疗法PBCAR0191就已经报告了半年内不低的肿瘤复发率。延伸阅读：疗效留不住的通用细胞疗法P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1是一款靶向BCMA的、同种异体、非病毒载体的、富含干细胞记忆型T细胞（TSCM）的在研“现货型”CAR-T疗法，P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1通过DNA修饰系统piggyBac进行CAR转导。2022年8月，罗氏与Poseida公司达成策略性合作与许可协议，共同开发包含P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1在内的同种异体CAR-T疗法。高度依赖预处理的疗效数据截止至2023年10月23日，正在进行的1期剂量递增研究纳入了39名患者作为意向治疗（intent-to-treat,ITT）人群。入组的患者先前接受过蛋白酶抑制剂、免疫调节药物(IMiD)和抗CD38抗体或其他三线治疗；允许先前接受BCMA靶向治疗，包括BCMA CAR-T和双特异性T细胞接合(TCE)抗体。所有患者均在入组后中位7天完成清淋并接受P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1治疗，ITT治疗率为100%，不使用桥接治疗。共分为6个患者队列（n=1~6），患者均接受氟达拉滨/环磷酰胺（flu/cy）的清淋预处理，但是剂量方案有所不同，分为三种剂量水平：所有患者先给予3天氟达拉滨30 mg/m2/day，然后根据患者队列分别给予3天环磷酰胺300、500、1000mg/m2/day，再根据队列输注不同剂量的P-BCMA-ALLO1细胞（剂量最高为6x106cells/kg）。可评估患者（n=33）进行了至少4周的随访，前线治疗中位线为7。此外，更具细胞遗传学，这些患者中的30%具有高风险疾病，39%的患者先前接受过BCMA靶向治疗。33名可评估患者中，有11名患者来自2x106cells/kg P-BCMA-ALLO1剂量队列的两个高水平环磷酰胺组500mg/m2（P1臂，n=5）和1000mg/m2（P2臂，n=6）。在P1臂和P2臂的11名患者中，总体客观缓解率(ORR)达到82%（9/11）；P1臂的ORR为80%（4/5），获得缓解的患者中50%（2/4）实现了非常好的部分缓解或更高（VGPR）；P2臂的ORR为83%(5/6)，获得患者的患者（5/5）均达到了VGPR，2/5(40%)达到sCR。P1臂和P2臂中的2名无应答患者先前均接受过BCMA/CD3双特异性抗体teclistamab治疗，但未获得临床缓解。P1臂和P2臂中，先前未接受teclistamab治疗的患者ORR达到100%（9/9）；先前接受过自体BCMA CAR-T治疗患者ORR也为100%（2/2）。值得注意的是，在数据截止时，P1臂和P2臂获得缓解的9名患者中，8名患者仍保持缓解。此外，根据报道，另外同样接受2x106cells/kg P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1治疗的300mg/m2环磷酰胺预处理组患者中，没有人获得缓解。研究结果发现：患者体内CAR-T细胞的扩增和持久性高度依赖于环磷酰胺的调节剂量，500mg/m2和1000mg/m2调节剂量的P1臂和P2臂患者队列中的血液P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1水平远高于300mg/m2环磷酰胺队列（S臂，n=20）；S臂的患者临床缓解不如P1或P2臂。持久性疑云以上结论得出，P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1的疗效高度依赖环磷酰胺的预处理剂量水平。但是，希望之城癌症中心副主任Larry Kwak表示：如果缓解率主要是由于化疗（环磷酰胺），将会使得第28天或30天的响应率提高，但是无论如何患者肿瘤都会复发，因为环磷酰胺本身不会产生持久的缓解。对应持久性问题的一个数据：在数据截止时，P1臂和P2臂获得缓解的9名患者中，8名患者仍保持缓解，另一名可能是疾病进展......加上Poseida的通用CD19-CAR-T疗法PBCAR0191就已经显示出较弱的持久性，Poseida的通用CAR-T的持久性问题似乎尚未能够解决。但是Poseida公司细胞疗法总裁Kristin Yarema（即将担任该公司的首席执行官）表示：300mg/m2环磷酰胺的剂量水平在所有CAR-T研发公司使用的剂量谱中处于最低水平。并解释道，较低的环磷酰胺的剂量水平没有能够在骨髓和其他组织中清除足够的空间，使得CAR-T疗法产生效果。对两名CAR-T扩增率高的患者的P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1细胞动力学分析显示，CAR-T细胞在一名患者的外周血中持续存在并可测量至少4周，在另一名患者的骨髓中移植并以高水平持续存在至少6周。但是，4-6周的数据还是太短了。至少要6-12个月的患者随访，以证明P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1的持久性。小结P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1的耐受性良好，在所有可评估患者中均未发现任何剂量的移植物抗宿主病(GvHD)，细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性发生率低，均为2级或以下。在另外一份poseida发布的ASH 2023海报上，报告了P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1比自体产品P-BCMA-101 BCMA-101具有更好的疗效。参考资料：1.https://investors.poseida.com/news-releases/news-release-details/poseida-therapeutics-presents-positive-early-results-its-phase-12.https://endpts.com/roche-partners-early-allogeneic-car-t-data-provide-muddy-snapshot-of-durability-at-ash/本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ···