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P-糖蛋白与百亿美金市场的阿片类药物

2023-03-22

透视

·原创

临床研究小分子药物

2021年，全球阿片类药物市场规模价值226.6亿美元，预计从2022年到2030年将以1.2%的复合年增长率(CAGR)增长，美国市场2021年的销售额也达到139亿美金。到2022年全球阿片类药物市场将达到411亿美元。越来越多的阿片类药物被批准上市，用于治疗慢性疼痛患者，这将继续推动市场增长。例如，2020年8月，FDA批准了Trevena, Inc.开发的Olinvyk注射液，用于治疗成人急性疼痛。Olinvyk是一种阿片类激动剂，用于患者静脉注射，每10毫升的价格约为194美元。

根据世卫组织的数据，老年人口从2020年的100万增加到2021年的140万。生育率和死亡率的下降是导致老年人口增加的一些因素。慢性疼痛的影响随着年龄的增长而增加，在65岁及以上的成年人中最高。因此，老年人口的增加预计将增加对阿片类药物的需求。

阿片类药物广泛用于癌症和非癌症疼痛治疗。然而，血脑屏障(BBB)的许多转运蛋白，如p -糖蛋白，可能会损害其向大脑的传递，从而导慢性疼痛药物的耐受性。同时，阿片类药物可调节P-gp的表达，从而改变其他化合物(即化疗药物)的转运，导致耐药。其他类型的止痛药(如对乙酰氨基酚，地塞米松)和用于神经性疼痛的辅助药物可能作为P-gp底物并调节其表达，从而使疼痛管理具有挑战性。

炎症条件也被认为会癌症P-癌症。P-gp在DDI中的作用目前正在研究中，因为许多P-gp底物也可能作为CYP450酶的底物，CYP450酶可以代谢广泛的异种和内源性物质。AP-gp/MDR1基因的遗传变异可能是阿片类镇痛的个体间变异的原因。P-gp还在阿片类对乙酰氨基酚良地塞米松便秘)的神经性疼痛作用。外周作用的mP-gp受体拮抗剂，如纳洛昔戈尔疼痛P-gp的底物，也可阻止其在CNS系统的渗透。

炎症 p-gp P-gp白P-gp P-gp P-gp 便秘 P-gp

P-糖p-gp-glycoprotein，P-gp）是具有典型特征的ABC细胞膜转运体之一，能主动将异源物质泵出细胞外，保护生物体免受有毒物质的侵害。Pgp底物很容易被泵出细胞以减少其吸收，反之Pgp抑制剂则会降低这种泵出活性。

P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）PK、PI3K/AKT等信号通路。Pgp Pgp

P-gp示，P-gp是在耐药细胞中发NF-κB1MAPK个PI3K基AKT单链异二聚体膜蛋白。P-gp由MDR1基因（ABCB1）编码，位于人7号染色体上，相对分子质量为170000。P-gp 由2个半转运体组成，每个转运体拥有2个跨膜结合域和2个核苷酸结合域，包含6个转运膜区和1个ATP结合利用区的部分构成，跨膜结合域与底物的跨膜转运有关，而核苷酸结合域能与ATP结合并为底物转运提供能量。

P-gp 在P-gp布广泛，在人体重要屏障如血脑屏障、血睾屏障、胎盘和血-视网膜屏障的内皮细胞P-gp布，可保护正常细胞及组织免受毒性物质的损害。P-gp的底物范围比较广泛，能够识别与P-gp列结构多样的重要内源性物质和外源性物质及其代谢产物，包括多种化疗药物。基于P-gp的结构和功能，其跨膜转运机制被广泛认为是P-gp分别与底物及2个ATP分子结合后，其中一个ATP 分子发生水解引起底物结合位点构象的改变，进而导致跨膜结合域与底物之间亲和力急剧下降并释放、排出药物，从而导致耐药。

阿片类药物和 P-gp

P-gp物是较强的镇痛药物，可用于治疗中度至重度急性和慢性疼痛。它们主要通过与mu-阿片受体(MOR)相互作用增强生理内源性调节系统，发挥镇痛作用P-gp镇痛奖励效应取决于药物穿过血脑屏障并进入中枢神经系统的速率和速度。不同化合物的亲脂性导致阿片类药物穿过血脑屏障的P-gp。类似地，P-gp可能在阿片类镇痛中发挥P-gp，根据其从中枢神经系统挤出药物的能力。

P-gp限制阿片类药物在大脑中的分布(图3)。另一方面，内源性和外源性阿片能化合物都被发现可以调节P-gp的活性。内源性大麻素中，内源性大麻酰胺(AEA)抑制了HK-2-immortalized细胞中的P-gp，其特征与体内近端小管相似。相反，2-花生四烯酰甘油和棕榈酰乙醇酰胺对P-gp无抑制作用。

长期接触阿片类药物可能导致P-gP-gp的不同区域过度表达，特别是皮质、海马和血管，从而导致阿片类药物自身在中枢神经系统外的挤压，导致阿片类药物耐受，需要更高剂量才能达到镇痛。阿片类药物通过激活几种信号通路与P-gp过表达相关。例如，阿片类药物激活toll样受体(TLRs)，特别是TLR4及其共受体髓样分化因子-2 (MDF-2)。随之而来的星形胶质细胞和小胶质细胞的激活导致炎性细胞因子的分泌，从而以物种和时间依赖的方式上调P-gp。最终，这些事件与阿片类药物耐受性和戒断有关。

相反，高剂量(100mg/Kg)的纳洛中度至重度急性和慢性疼痛轻过敏痛和痛觉过敏，增强阿片类镇痛。在动物模型中，纳洛酮诱发的吗啡戒断是NMDA介导的几个大脑区域(如蓝斑、海马和伏隔核)细胞外谷氨酸盐浓度增加的结果。谷氨酸增加导致COX-2信号通路激活，并最终导致P-gp过表达，后者在P-gpDA或COX-2拮抗剂和抑制剂后可逆转。

P-gp于P-gp与阿片类药物关系的研究都围绕吗啡展开，吗啡在体外和体内都是P-gp的底物。P-gp P-gp P-gp

与野生型小鼠相比，P-gpP-gpO)小鼠显示出更高的吗啡脑水平，从而增强吗啡诱导的镇痛作用，后者与皮质P-gp表达和活性负相关。因此,P-gp抑制导致吗啡通过血脑屏障的转运率增加，从而增强其镇痛和急性运动效P-gp止耐受性。另一方面，在小鼠模型中，P-gp抑制与吗啡诱导的伏隔核和TLR4体强化过程有关。P-gp

肠道P-gp阻碍口服吗啡的吸收，降纳洛酮物利用TLR4影响可通过联合使用痛觉过敏抑制剂来逆转，从而使得吗啡血浆浓纳洛酮。COX-2 P-gp NMDA COX-2

与吗啡相反P-gp不是P-gp底物，因为维拉帕吗啡会改变吗啡Caco-2细胞P-gp。可待因刺激P-gp介导的水解，但不被P-gp主动排出；因此，它被认为是一种非转运的P-gp底物，这一特征可以解释与等镇痛剂量的吗啡相比，其作用更快发生。

羟考酮是否是P-gP-gp不清楚。P-gp P-gp 吗啡 P-gp

P-P-gp太尼药代吗啡学的影响也不清楚，因为一些研究尚未确定这种强阿片P-gpP-gp底物，关于其P吗啡p介导转运的数据是相互矛盾的。

戊吗啡(PentazoP-gp, PTZ)是一种阿片激动剂/拮抗剂，在体内被证明是P-gp底物。P-gp P-gp P-gp 吗啡

羟考酮胺是一P-gp的阿片受体激动剂，但由于其在胃肠道和大脑的吸收不良，没有显着的中枢神经系统作用。P-gp阻碍洛哌丁胺进入中枢神经系统和肠道，流出/流入比为10。因此，洛哌丁胺在临床上仅作为止泻药使用。服用P-gp抑制剂导致洛哌丁胺在中枢神经系统中的转运增加，并引起阿片类药物相关的副作用(呼吸抑制)。

P-gp-芬太尼药物-药物相互作用中的作用 P-gp P-gp

戊唑辛(Pentazocine, PTZ)中在CYP450系统的关键作用上。在合并P-gp疗慢性疼痛时，DDI的风险主要归因于代谢酶CYP2D6和CYP3A4，包括遗传变异、代谢产物状态、诱导剂和抑制剂的作用以及多药相互作用的风险。在有合症的慢性疼痛患者中，对CYP450无影响或影响较小的阿片类药物，如吗啡、氢吗啡酮和他喷他多，可被认为是首选治疗方法。P-gp在药物相互作用中的作用是临床实践中一个新兴的主题。

洛哌丁胺P-gp底物的阿片受体CYP3A4底物。然而，有些药物，如达比加群，仅是P-gp的底物，其临P-gp的相洛哌丁胺重程度尚不清楚。在Akamine等人2019年的一洛哌丁胺究中，作者根据现有数据表明，对P-gp是CYP4洛哌丁胺的药物，仅对P-gp进行抑制，或在没有CYP450抑制的情况下对P-gp进行抑制，对底物药物的药代动力学影响不大，临床相关性很小。

相反，P-gp一些抗惊厥药物(包括卡马西平和苯妥英)诱导P-gp对仅为P-gp底物的药物有显著的临床作用。由此推断，在潜在DDI的情况下，应主要关注P-gp的诱导现象，而不是抑制现象。然而，P-gp抑制的临床后果还取决于影响特定患者肝脏、肾脏和心脏的病理的严重程度。

另一个相关的问题是，在肠、肝、肾和血脑屏障中表达的P-gp是否相同，是否对同一底物具有相同的慢性疼痛并且与同一抑制剂的相互作用代谢酶CYP2D6否CYP3A4情况下，在血脑屏障发生转运体介导的DDI而不改变药物血浆药代动力学，因此需要考虑脑内慢性疼痛以评估此类DDI。吗啡氢吗啡酮他喷他多 P-gp

总P-gp P-gp P-gp P-gp

p-糖利福平为药物传递到大脑和中枢卡马西平的苯妥英碍的重P-gp广泛证P-gp是通过使用敲除动物。尽管在生理条件下，其作用是防止毒素和其他潜在有害物P-gp脑屏障，但在病理条件下，其活性可能P-gp痛的严重限制因素。这种外排蛋白确实是临床前和临床药物失败的主要分子原因。

然而，可能在临床实践中，这种担忧仍然被广泛低估。医P-gp识到使用多种药物可能产生的负面后果，包括在癌症疼痛患者中对P-gp具有P-gp的分子。限制化疗的疗效或损害阿片类镇痛药的镇痛活性可能会影响癌症慢性疼痛患者的预期寿命和生活质量。

大多数阿片类药物是已知的P-gp底物；因此，P-gp表达的增加增强了它们的外排，并阻止它们在中枢神经系统中的传递。

阿片类药物也可能调节P-gp活性:吗啡和羟考酮是P-gp诱导剂，而丁丙诺啡和美沙酮是ABC转运蛋白的抑制剂。其他常用的疼痛治疗药物可能通过核转录的细胞内机制调节血脑屏障中P-gp的表达。地塞米松和扑热热痛结合核受体(NR)，NR经蛋白磷酸酶(PP)去磷酸化后，易位到细胞核并将其反应元件结合到靶基因上，导致脑微血管内皮细胞膜上的p -糖蛋白(P-gp)等ABC转运体的蛋白转录和过表达。

阿片类药物仍然是慢性疼痛管理的基石；然而，由于疼痛是一种多维度的体验，不同的因素可能会使疼痛管理变得癌症，特别是在癌P-gp。药物-药物相互作用是合并症患者和多药治疗下优化镇痛的主要困难之一，因此癌症慢性疼痛药的药代动力学是治疗个性化的关键。在过去的几年里，MOR激动剂和p-糖蛋白之间相互作用的重要性，以及p-gp作为一种限制通过血脑屏障的外排蛋白，在镇痛活性和管理阿片类相关副作用的创新策略方面一直是一个有趣的研究主题。

参考文献：P-gp P-gp

1.Diego FoP-gpari吗啡e羟考酮lP-gp Impa丁丙诺啡f美沙酮Glycoprotein on Opioid Analgesics: What’s thP-gpal M地塞米松ng in P核受体(NR)agement and Palliative Care?Int. J. Mol. Sci. 2022, 2p -糖蛋白25.