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精彩内容 最近一周，人福医药喜讯“3连爆”：集团1款1类新药和2款首仿药新进2024版国家医保目录；12月3日，人福医药拿下18亿大品种熊去氧胆酸胶囊，今年集团已累计获批了18个新品；12月4日，备受市场瞩目的重组质粒-肝细胞生长因子注射液提交上市申请，集团将迎来首款生物药1类新药……近几年人福医药加快转型，在中国公立医疗机构终端已挺进5个百亿市场TOP20集团名单，目前有35个仿制药新品冲刺上市，20多款新药加速推进，未来可期。 3个重磅产品新进医保，今年已拿下18个新品 11月28日，万众瞩目的2024版国家医保目录正式公布，人福医药的1类新药注射用磷丙泊酚二钠，以及两个首仿药氯巴占片和盐酸氢吗啡酮缓释片顺利入保，集团成为了今年目录调整的大赢家之一。 据悉，注射用磷丙泊酚二钠是全球唯一水溶性丙泊酚前体药物，对高脂血症患者具有优势，该产品是人福医药在2021年获批的1类新药。在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端，注射用磷丙泊酚二钠2023-2024上半年的销售额增长率分别为68.22%、398.91%。 氯巴占片属于儿童罕见病用药，人福医药在2022年拿下国内首仿+首家过评。2023-2024上半年在中国公立医疗机构终端，人福医药的氯巴占片销售额增长率分别为1873.96%、18.32%，集团已成为该产品的领军企业。 盐酸氢吗啡酮缓释片是国内唯一具有防滥用功能的24小时长效口服阿片类药物，人福医药在2023年拿下国内首仿+首家过评。 本次顺利入保的3个重磅产品均为人福医药近几年获批的新品，纳入医保目录后将持续增加药品的市场可及性和销售潜力，并助力集团提升业绩。 表1：人福医药2024年至今获批的新品（不含新适应症）来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 12月3日，国家药监局发布最新药品获批信息，人福医药的熊去氧胆酸胶囊获批，该产品2023年在中国公立医疗机构终端的销售额超过18亿元。米内网数据显示，2024年至今人福医药已有18个新产品获批，包括了1个中成药和17个化学药。 芍药甘草颗粒是中药3.1类新药，是人福医药首个按古代经典名方目录管理的中药复方制剂，同时集团也是该产品的首家获批企业，意义非凡。 集团的酒石酸托特罗定缓释胶囊为国内首仿（同日获批），而恩扎卢胺软胶囊是集团首款获批的内分泌治疗用药，注射用福沙匹坦双葡甲胺是集团首款获批的止吐药和止恶心药。 2023年在中国公立医疗机构终端（化+生）市场，内分泌治疗用药的市场规模涨至190亿元以上，人福医药在2024年正式入局这个百亿市场，未来可期。 领跑5大百亿市场，4个“光脚”产品抢攻第十批国采 在中国公立医疗机构终端，人福医药在2023年成为了神经系统药物（化+生）的龙头集团，2024上半年继续保持领军优势，市场份额飙涨至9.46%，与TOP2集团拉开了超过2%的差距，一骑绝尘。 图1：近几年人福医药的神经系统药物销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 人福医药在年报中提到，集团始终坚持“做医药细分市场领导者”的发展战略，目前集团的畅销产品分布在50多个亚类，2024上半年成功挤进了16个亚类市场的TOP20集团名单，成绩亮眼。 2023年中国公立医疗机构终端麻醉剂化药的销售规模超过200亿元，2024上半年人福医药以35亿元的销售额排在TOP1集团，市场份额升至34.84%。集团该类别超10亿产品有注射用盐酸瑞芬太尼、枸橼酸舒芬太尼注射液等，潜力产品注射用磷丙泊酚二钠2024上半年的销售额暴涨398.91%。 2023年中国公立医疗机构终端止痛药（化+生）的销售规模超过180亿元，2024上半年人福医药以7.8亿元的销售额排在TOP3集团，市场份额升至8.55%。集团该类别“亿级产品”有盐酸氢吗啡酮注射液、盐酸纳布啡注射液等，潜力产品盐酸羟考酮缓释片2024上半年销售额大涨95.42%。 2023年中国公立医疗机构终端精神安定药化药的销售规模超过150亿元，2024上半年人福医药以2.7亿元的销售额排在TOP7集团，市场份额升至3.58%。集团该类别“亿级产品”有咪达唑仑注射液、注射用苯磺酸瑞马唑仑等，潜力产品咪达唑仑口服溶液2024上半年销售额增长了55.44%。 2023年中国公立医疗机构终端中成药止咳祛痰平喘用药的销售规模超过160亿元，2024上半年人福医药排在TOP13集团，该类别畅销产品有寒喘祖帕颗粒、强力枇杷露等。 2023年中国公立医疗机构终端性激素及生殖系统调节剂（化+生）的销售规模超过100亿元，2024上半年人福医药排在TOP19集团，该类别畅销产品有米非司酮片、复方米非司酮片等。 国家集中带量采购加速了市场洗牌，助力人福医药在细分市场提升竞争力。截至2024年12月4日，集团过评（含视同过评）的产品超过80个（按产品名统计），第二批至第九批国采已有14个产品成功中标。 表2：人福医药国采中标产品情况来源：米内网中国上市药品（MID）数据库 随着各批次国采陆续执行，人福医药多个中标产品的市场份额快速提升，2024上半年在中国公立医疗机构终端，人福医药已成为盐酸美金刚缓释胶囊的龙头企业，市场份额高达69.35%，集团也成为维生素B6片、布洛芬片、格列齐特缓释片的TOP2企业、成为盐酸克林霉素胶囊、米索前列醇片的TOP3企业。 消息指，第十批国采将于本月12日开标，据米内网统计，人福医药将有“老产品”间苯三酚注射液以及近几年获批的新产品舒更葡糖钠注射液、枸橼酸托法替布缓释片、艾地骨化醇软胶囊、帕拉米韦注射液共5个产品迎战，“光脚”产品有望迎来新机遇。 20多款新药来势汹汹，35个仿制药加速冲刺 11月25日，人福医药再有中药新药获批临床，1.1类新药玉蚕颗粒功能主治为补脾益肾，活血利水，用于脾肾气虚、湿瘀阻络证糖尿病肾脏疾病蛋白尿的治疗。今年以来，人福医药已累计有5款新药获批临床，集团的新药矩阵越来越丰富。 表3：人福医药今年以来获批临床的新药（不含新适应）来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 注射用RFUS-250是小分子阿片受体激动剂，临床拟用于治疗瘙痒和疼痛，HW071021片临床拟用于晚期实体瘤患者，HW211026软膏临床拟用于光化性角化病的治疗。司美格鲁肽注射液2023年在中国公立医疗机构终端的销售额超过40亿元，全球尚无化学合成的产品上市，潜力可期。 表4：人福医药部分在研的重磅新药情况来源：米内网中国临床试验数据库 12月4日，CDE官网数据显示，武汉光谷人福生物医药提交了治疗用生物制品1类新药重组质粒-肝细胞生长因子注射液的上市申请，该新药拟用于治疗严重下肢缺血性疾病导致的肢体静息痛，有望成为人福医药首款获批的生物药1类新药。 集团多款新药在2024年有了新进展：氨酚氢可酮缓释片在今年3月启动治疗中重度疼痛的III期临床，11月完成第一例入组。右美托咪定透皮贴剂、注射用RF16001、舒芬太尼透皮贴剂分别在今年5月、7月、8月完成II期临床。复方薏薢颗粒、RFUS-144注射液分别在今年2月、4月启动II期临床。HZ-J001乳膏、HW060015胶囊、注射用RFUS-250、司美格鲁肽注射液分别在今年3月、5月、9月、11月启动I期临床。 表5：2022年至今人福医药报产在审的仿制药新品（不含新适应症）来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 2022年至今，人福医药共有34个化药仿制药和1个中药仿制药报产在审，涉及12个大类（22个亚类），其中神经系统药物占了12个，包括了布洛氢可酮片、奥卡西平口服混悬液、利斯的明透皮贴剂、琥珀酸地文拉法辛缓释片、依托咪酯中/长链脂肪乳注射液、盐酸他喷他多片、马来酸咪达唑仑片、多巴丝肼片、盐酸羟考酮片、利丙双卡因乳膏、枸橼酸芬太尼口腔贴片、卡马西平缓释片(Ⅱ)，千亿市场龙头集团正持续发力，巩固领先地位。 目前市场上暂无布洛氢可酮片、盐酸他喷他多片、萘普生钠软胶囊、枸橼酸芬太尼口腔贴片的国产仿制药获批，人福医药将争夺这4个产品的国内首仿。值得注意的是，早前人福医药暂无性功能障碍类药物上市，盐酸达泊西汀片或将为集团打开新市场大门。 结语 人福医药通过“聚焦、创新、国际化”三大战略路径不断增强可持续发展能力，目前集团的国际化进程稳步推进，今年以来顺利拿下了非诺贝特片、双氟泼尼酯眼用乳液、乙酰唑胺片、熊去氧胆酸片4个产品的ANDA文号，集团拥有的ANDA文号数量逐步向300个靠近，继续稳守制剂出海第一梯队。 资料来源：米内网数据库、国家药监局官网、国家医保局官网、公司公告等注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至12月4日，如有疏漏，欢迎指正。 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

关注并星标CPHI制药在线 阿片类镇痛药是目前已知疗效最好的镇痛药之一，然而其便秘、耐受和成瘾等毒副作用严重限制了其临床应用。近年来，随着对阿片受体信号转导机制的深入认知和药物设计技术的不断进步，研究者们尝试了许多有前景、不同于传统的改造吗啡骨架结构的全新方法，致力于开发低毒高效的阿片类镇痛药。 01 偏向型 μ 受体激动剂 阿片类药物通过不同的细胞内信号途径产生不同的作用。研究发现，G蛋白偶联受体 (Gprotein-coupled receptor, GPCR)激活后，在其下游除了G蛋白依赖型通路外，还存在另一条由β-arrestin介导的信号通路，不同的配体可以不同程度地激活这两条通路，甚至只激活其中一条，这种现象称为“偏向性激活”。研究显示，G蛋白依赖型通路主要介导镇痛镇静，而β-arrestin 通路主要介导呼吸抑制、胃肠功能紊乱、药物耐受等。说明若某个阿片受体激动剂可以偏向性激动G蛋白信号通路，其镇痛疗效与毒副作用的平衡关系会更优，这为低毒高效阿片类镇痛新药的发现提供了理论基础。目前，丁丙诺啡、奥赛利定和PZM21 是比较有代表性的G蛋白偏向性激动剂。 丁丙诺啡是由英国Reckitt Benckiser公司基于吗啡骨架所设计的，于 1978 年获批上市。该药不仅能够有效治疗急性和慢性疼痛，还可通过替代疗法减轻阿片类药物的成瘾性。丁丙诺啡的镇痛疗效媲美吗啡，但其呼吸抑制等不良反应的发生率较吗啡更低。 奥赛利定，由美国 Trevena公司于2013 年研发。在细胞水平上，该药对G蛋白信号通路的激活能力与吗啡相近，但招募β-arrestin 2的能力远低于吗啡；在动物水平上，该药显示出略强于吗啡的镇痛效力，并且不易诱发呼吸抑制。2020年，奥赛利定获美国 FDA 批准上市，用于中重度急性疼痛的治疗，但该药仍会引发恶心、呕吐、便秘等不良反应。 PZM21是首个基于阿片受体晶体结构所设计的G蛋白偏向性激动剂。在细胞水平上，其偏向性与奥赛利定不相上下；在啮齿和灵长类动物水平上，其镇痛效力与吗啡、羟考酮相当且持续时间更久，并且没有成瘾性。但是，PZM21 仍未能避免便秘、耐药等不良反应。 此外，引入苯并二氧戊环取代 PZM21 分子结构中的羟基，该衍生物可表现出比母体更强的镇痛活性和更大的G蛋白信号通路偏向性。有研究通过对配体-受体复合物冷冻电镜结构的解析和对比，发现 PZM21 和奥赛利定分别为完全不激活和部分激活 β-arrestin 信号通路，而芬太尼和吗啡则是强效激活β-arrestin 信号通路，这阐释了偏向性激动剂招募 β-arrestin 的结构细节，为开发低毒高效的偏向性阿片类镇痛药夯实了结构基础。 近日，国内关于G蛋白偏向性阿片受体激动剂的临床研究取得重大突破。江苏恒瑞医药股份有限公司的泰吉利定（产品开发名为 SHR8554）是一种 μ 阿片受体的偏向性小分子激动剂，具有良好的镇痛作用、安全性和耐受性，于 2024 年 1 月 31 日获我国国家药品监督管理局批准上市，适用于腹部手术后的中重度疼痛，是国内首款自主研发的一类阿片类镇痛创新药。绿叶制药集团有限公司的G蛋白偏向性阿片受体激动剂 LPM-3480392 已先后在中国和美国完成了腹部手术中重度疼痛的Ⅱ期临床试验（CTR20222358、NCT06204120），关于骨科手术术后中重度疼痛的Ⅱ期临床试验（CTR20233389）正在有序开展中。 02 混合阿片受体激动剂以及 “一药多靶”策略 多种药物联用的“鸡尾酒”疗法，在癌症、艾滋病和慢性疼痛等疾病治疗中均取得了良好成效。研发人员基于“鸡尾酒”疗法提出了“一药多靶”的多重药理学新理念，即作用于多个靶标的单一组分化合物，有助于平衡各靶标活性并产生协同作用。在痛觉相关的受体或信号通路中，μ阿片受体的调控效果最为显著。因此，阿片类“一药多靶”策略主要是围绕μ阿片受体开展的。根据靶标组合的不同，阿片类“一药多靶”药物主要分为下述两类。 ① 阿片受体家族不同亚型之间的组合，即：除靶向激动μ阿片受体以外，药物还作用于δ、κ 或 NOP 受体。研究发现，敲除 δ 受体可减轻 μ 受体激动剂的成瘾、耐受等副作用，以此为理论基础所设计的 μ 受体激动剂/δ 受体拮抗剂显示出更少的不良反应。有趣的是，μ/δ 受体双靶点激动剂同样显示出较好的镇痛潜力。此外，κ 和 NOP 受体也能够协同调节 μ 受体的生理效应。Cebranopadol 是一款极有代表性的“一药多靶”药物，由美国 Tris 公司开发。在细胞水平上，该药对多个阿片受体亚型都有较高的亲和力和激动活性（尤其是对μ和 NOP 受体），多靶点特性突出；在啮齿和灵长类动物水平上，该药的镇痛效力远高于吗啡，且不良反应更少。目前，该药在癌症疼痛、糖尿病周围神经病变、骨关节炎引发的慢性疼痛和药物滥用潜力评估等近10项临床试验中均取得了良好进展。 ② 阿片受体与非阿片受体的组合，除靶向激动μ阿片受体以外，药物还作用于非阿片系统的受体或信号通路，如神经肽FF（neuropeptide FF，NPFF）受体、神经激肽受体、胆囊收缩素受体等。以 NPFF 为例，有学者以阿片受体激动剂 morphiceptin 和 NPFF 类似物PFRTicNH2为母体设计了多靶点阿片肽药物 MCRT，该药显示出强效的镇痛活性和极少的不良反应；另有学者基于阿片受体激动剂和 NPFF 构建了 DN-9 等多个多靶点分子，其有效性和安全性均优于吗啡。 在已上市的阿片类镇痛药中，具有“一药多靶”特性的药物占有很大比例，包括地佐辛和他喷他多等十余种药物都属于此类。相比吗啡等专一性 μ 阿片受体激动剂，多靶点阿片类镇痛药的安全性普遍较好。例如地佐辛，其呼吸抑制等不良反应的发生率非常低且有封顶效应，因而备受医患关注，占据了我国麻醉镇痛药市场约60% 的份额。多靶点药物的设计策略为安全高效的新型阿片类镇痛药的研发提供了更多可能性。 03 外周阿片受体激动剂 众所周知，阿片受体在脑和脊髓之外的周围神经系统有着广泛的分布。透过血-脑屏障激活中枢神经系统的阿片受体，是阿片类药物发挥强效镇痛作用的关键，也是成瘾、过度镇静等副作用的根本原因。因此，“不上头”的外周阿片受体激动剂愈发受到关注。一种方法是研究本身不通过血脑屏障的药物，该研究集中于κ 受体激动剂，以asimadoline (EMD61753) 为代表，但 asimadoline 在镇痛方面表现差强人意，上市后主要用于肠易激综合征。再者，可采用纳米载体搭载阿片类药物，纳米载体无法通过血脑屏障，从而达到仅激动外周阿片受体的作用。法国学者开发出一种装载了亮氨酸脑啡肽 (leu-enkephalin, LENK) 的纳米药物，在动物模型中，该药成功的被血脑屏障阻隔，通过外周阿片受体实现炎症部位的长效止痛。另外，有学者设计出仅在特定 pH 环境中起作用的阿片受体激动剂，而炎性组织一般为酸性环境。该类药物以NFEPP 为代表，NFEPP 是基于芬太尼所设计的一种氟化衍生物。相比于芬太尼，该药不仅无法跨越血-脑屏障，氟原子的修饰作用还使其只有在酸性条件下才能与外周 μ 阿片受体结合，对呈现酸性微环境的病变组织实现靶向治疗。在结肠炎小鼠模型中，该药能够精准靶向炎症组织，有效缓解结肠疼痛，且完全不诱发成瘾、镇静、便秘等阿片样副作用。此外，研究人员基于 L-脑啡肽和角鲨烯的生物缀合物所开发的一种纳米载体镇痛药，通过制剂手段同样达到了不入脑而仅激活外周阿片受体的目的。 04 改变中枢分布动力学的阿片受体激动剂 有假说认为 μ 受体激动剂的成瘾作用与其进入中枢的速度有关，但镇痛效果只与中枢暴露水平有关，那么开发以较低速率穿过血脑屏障的新型阿片受体激动剂，有可能降低成瘾。NKTR-181是一种聚合物-药物偶联物，通过聚乙二醇侧链 (polyethylene glycol, PEG) 来降低 μ 阿片类激动剂穿过血脑屏障的速度，在降低阿片类镇痛药成瘾性和滥用的同时，并具有显著的镇痛效力。目前，在腰痛和慢性非癌性痛病人中完成 3 期临床试验，其治疗相关不良反应 (TEAEs) 发生率为72%，最常见的不良反应为便秘 (26%)，恶心 (12%)。遗憾的是，目前美国 FDA 并没有通过 NKTR-181的上市申请。 05 内源性阿片肽降解酶抑制剂 内源性阿片肽存在于与疼痛相关的中枢、外周神经系统以及外周损伤组织中。试验表明在炎性痛和神经病理性疼痛的动物模型中，通过抑制内源性阿片肽降解酶，可以增加疼痛相关部位内源性阿片肽的水平，达到镇痛作用。研究较多的是双重脑啡肽降解酶抑制剂 DENK，同时具有抑制氨基肽酶 N (aminopeptidase N, APN)和中性肽链内切酶 (neutral endopeptidase, NEP) 的作用。机体接受疼痛刺激时，会内生出脑啡肽，以达到“生理性”镇痛。DENK抑制剂通过在有大量脑啡肽及其降解酶的地方发挥作用，放大“生理性”镇痛，具有一定意义上的定向作用。与吗啡不同的是，在啮齿动物中给予高剂量 DENK 抑制剂，不会导致耐受、镇静、呼吸抑制、呕吐、便秘或依赖。DENK 是一类药物的总称，其中，PL265 可缓解啮齿动物角膜炎所致的眼痛和炎症，目前已进入临床试验阶段。 06 抑制阿片类药物成瘾作用的新靶点 研究者对线虫基因的900多种突变进行测试，以观察是否导致对阿片类药物敏感性的变化，发现 FRPR-13 基因可能有意义。同时，在哺乳动物中也发现了 FRPR-13 的同源基因，该基因编码 GPR139 蛋白。在小鼠中，GPR139 与μ受体共表达，可抑制G蛋白耦联受体信号转导。缺失 GPR139 的小鼠对吗啡诱导的奖赏和镇痛的敏感性增加。当研究人员给小鼠服用激活 GPR139 的药物时，小鼠表现出更加依赖阿片类药物；相反，抑制、消除 GPR139 则增强了阿片类药物的止痛效果。因此， GPR139 可能是提高阿片类药物安全性的有效靶点。 参考资料 [1]吴鸽,林沈娴,朱奇,等.阿片类药物是否穷途末路？[J].中国疼痛医学杂志,2021,27(03):212-215. [2]贺春波,王丹,杨淑佳,等.新型阿片类镇痛药的研发进展[J].中国药房,2024,35(17):2176-2180. END 【生物制药新锐说直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~