MAGE-A4：肿瘤治疗潜力靶点，Afami-cel cel即将出线，罗氏进展不顺

2024-05-13

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优先审批临床2期临床1期免疫疗法细胞疗法

关注并星标CPHI制药在线黑色素相关抗原A4（MAGE-A4）是一种肿瘤/睾丸组织中抗原，属于MAGE-As蛋白家族亚型。MAGE-As是一种肿瘤特异性抗原，家族成员包括MAGE-A1、MAGE-A2……等15个成员，研究发现人类许多其它组织来源的肿瘤都至少表达一种MAGE-A基因。MAGE-A在细胞内可被加工成抗原肽，与HLA-I类分子相结合形成复合物，通过MHC I类分子提呈给CD8+T细胞，在肿瘤患者体内诱发肿瘤特异性免疫应答。关于MAGE-A4 MAGE-A4是MAGE-A亚家族的重要成员，具有很好的组织学特异性，广泛表达于滑膜肉瘤 (SS)、粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤 (MRCLS)、非小细胞肺癌 (NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 以及卵巢癌、尿路上皮癌、黑色素瘤和胃食管癌等多种实体瘤组织，但在正常组织(睾丸、胎盘除外)中低表达。 MAGE-A4与肿瘤的发生、发展、转移及预后密切相关。研究发现，MAGE-A4与抑癌基因P53（p53可促使癌细胞凋亡并控制细胞周期）呈正相关，其C端107个氨基酸片段通过与Miz-1部分结合可诱导P53-依赖和P53-非依赖的独立机制，增强P53的转录活性，减少p21（Cip1）转录子和蛋白水平。而且，研究发现MAGE-A4还可活化跨损伤DNA合成（TLS）途径的活化，抑制对正常细胞的损伤修复，选择性活化化疗细胞DNA损伤修复，造成肿瘤细胞损伤的修复，从而引起肿瘤细胞对化疗药的耐药。 MAGE-A4靶向药进展 MAGE-A4被认为是肿瘤治疗的潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已开发出几款在研药物，详见下表。其中Adaptimmune Therapeutics的Afamitresgene Autoleucel (Afami-cel)cel)进展最快，其治疗晚期滑膜肉瘤的BLA正在美国接受优先审查，PDUFA日期为2024年8月4日。资料来源：公开资料 Adaptimmune Therapeutics领跑，Afami-cel cel即将出线 Afami-cel cel是一款针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T疗法，其从患者体内提取T细胞并使用慢病毒载体进行基因工程改造，表达靶向HLA-A*02呈递的MAGE-A4 230-239 GVYDGREHTV的高亲和力和特异性T细胞受体（TCR），该TCR引导T细胞靶向表达MAGE-A4的癌细胞并清除这些癌细胞。滑膜肉瘤和粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤（MRCLS）是两种极其罕见的恶性肿瘤，占所有软组织肉瘤的5%-10%，常规治疗后一旦发生复发转移，预后极差，临床上迫切需要有效的治疗方案。已公布的Afami-cel cel在晚期滑膜肉瘤或粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤患者中开展的关键2期临床试验SPEARHEAD-1队列1数据显示：截至2022年8月29日，共52例（44例滑膜肉瘤，8例MRCLS）患者接受Afami-cel cel治疗，客观缓解率（ORR）为36.5%，疾病控制率（DCR）为88.4%。中位随访27.8个月时，中位持续反应时间（DOR）为11.6个月。其中，Afami-cel cel在经过大量预先治疗的晚期滑膜肉瘤患者中的ORR为39%，中位生存期约为17个月。而且，接受Afami-cel cel治疗有缓解的晚期滑膜肉瘤患者中，70%的人在治疗两年后仍然存活。安全性方面，与先前的研究结果一致，Afami-cel cel安全性可接受，最常见的副作用包括红细胞和白细胞计数低。值得一提的是，若顺利，Afami-cel cel或成为首个获批治疗实体瘤的TCR-T细胞疗法，也是十多年来首个获批治疗滑膜肉瘤的新疗法。此外，Adaptimmune Therapeutics还开了另外一款MAGE-A4靶向TCR-T细胞疗法ADP-A2M4CD8 ADP-A2M4CD8。该疗法经CD8α辅助受体修饰，用于治疗符合条件的患有不可切除/转移性实体瘤的人类白细胞抗原A*02患者。已公布的1期临床试验SURPASS结果显示：ADP-A2M4CD8 ADP-A2M4CD8单一疗法在晚期/转移性实体瘤患者中表现出可接受的获益风险比，以及令人鼓舞的抗肿瘤活性。因抑制免疫抑制途径可能会改善抗肿瘤反应，因此新的SURPASS队列包括ADP-A2M4 ADP-A2M4CD8联合纳武利尤单抗或帕博利珠单抗。罗氏进军MAGE-A4靶点，但进展不顺 IMC-C103C是基于Immunocore公司专有的ImmTAC®技术平台开发的一种新型双特异性蛋白，由亲和增强的TCR和一种靶向CD3的抗体片段组成，一端可以识别MAGE-A4，另一端可以激活T细胞表面的CD3受体，从而使T细胞重新定位以杀伤表达MAGE-A4的肿瘤细胞。已公布的IMC-C103C治疗卵巢癌的1期临床试验扩展数据显示：在17例可评估的MAGE-A4阳性患者中，1例患者获得持久的PR，持续时间为12.7个月，6例患者为SD，其中1例在数据截止后转变为未确认的PR。而且，在超过一半（12/22）的ctDNA可评估的患者中观察到ctDNA水平的降低，其中7例降低≥50%。 2018年11月，罗氏与Immunocore签署新的研发合作协议，共同开发IMC-C103C（RG6290）。遗憾的是，RG6290于2023年从罗氏的研发管线中剔除。不过，罗氏并没有放弃在MAGE-A4靶点布局，在推进RG6290的过程中开发了RG6129。RG6129是一款治疗实体肿瘤的双特异性抗体，靶向HLA-A2-MAGE-A4和CD3。该疗法的临床试验在2021年启动后，并未公布任何结果，随后在2023年被终止。此外，目前罗氏手里还有一款MAGE-A4/CD3 TCR双抗药物RO7617991。今年4月，罗氏在clinical trails网站上，登记了一项RO7617991在MAGE-A4阳性(HLA)-A*02型患者中开展1期临床试验NCT06372574，计划总入组人数为210例。我国药企布局MAGE-A4靶点，KSH01获批临床我国药企科士华也积极布局MAGE-A4靶点，其开发的KSH01是我国首个靶向MAGE-A4抗原的TCR-T疗法。KSH01的核心序列是依托科士华生物的核心技术平台TCR-XFinder™及TCR-XPlanet™ T细胞数据库，从患者体内快速筛选出的具有强效抗肿瘤活性的天然来源TCR序列。 KSH01也是我国首个针对消化道和泌尿系大癌种的TCR-T疗法，2023年3月被FDA授予孤儿药资格。今年4月该疗法在国内获批临床，治疗晚期实体瘤。总结作为肿瘤药研发的潜力靶点，MAGE-A4靶点布局企业相对较少，而且进展并不顺利，罗氏的两款药物先后终止。Adaptimmune Therapeutics是MAGE-A4领域的领头羊，其开发的Afami-cel cel针对滑膜肉瘤的BLA正在美国接受优先审查。我国药企科士华在MAGE-A4领域也有布局，但相关产品进展较慢，近期才在国内获批临床。整体来看，MAGE-A4靶点还处于早期阶段，未来前景还充满不确定性，企业在布局的时候切忌盲目跟进。【企业推荐】【智药研习社近期线下课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

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MAGE-A4：肿瘤治疗潜力靶点，Afami-cel cel即将出线，罗氏进展不顺