PD-1的“继承者”能否一战？
2023-08-24
免疫疗法IPO
曾几何时，在PD-1/L1靶点“霸屏”肿瘤免疫治疗赛道的洪流下，CD47靶点被誉为PD-1/L1的“继承者”，让多家跨国药企前仆后继。而CD47抗体在研药物开发的波折，让猎足的跨国药企苦恼，也让跃跃欲试的观望者止步。近日，CD47赛道“种子选手”——宜明昂科正式通过港交所聆讯，IPO上市在即，无疑透露出CD47靶点柳暗花明，仍值得一拼的信号。作为PD-1/L1的“继承者”，CD47能否一战？01CD47靶点,PD-1的“继承者”据悉，CD47靶点通过与巨噬细胞上表达的拟制性受体SIRPα结合，传达“别吃我”信号以拟制巨噬细胞的肿瘤吞噬作用，靶向CD47药物通过阻断“别吃我”信号，以及通过Fc-Fcγ受体结合激活“吃我”信号，完全激活巨噬细胞，从而增强T细胞对肿瘤的杀伤力。图片来源：宜明昂科招股书尽管PD-1/L1抗体作为T细胞免疫检查点拟制剂，已临床用于诸多癌症，但其在几乎所有的肿瘤适应症中的响应率仍然较低，单药治疗的大部分肿瘤响应率不超20%，甚至低于10%，换而言之，只有约10%至25%的患者能夠从PD-1/L1单药治疗中获益。图片来源：宜明昂科招股书巨噬细胞作为一种主要的抗原呈递细胞，可释放招募T细胞的细胞因子和趋化因子，从而提高T细胞免疫反应，靶向CD47药物的魅力由此而来，引得不少知名药企和初创Biotech药企竞“折腰”。在开辟CD47的征程上，主要分为融合蛋白、单克隆抗体和双特异性分子三条道路，据公开的临床数据显示，在一众CD47研发药企中，只有宜明昂科和辉瑞（Trillium）两家药企，在单药治疗临床试验中观察到完全缓解(CR)，并显示出耐受良好的安全性，这得益于CD47靶向融合蛋白，在体外不与红细胞结合，因此，宜明昂科的IMM01和辉瑞（Trillium）的TTI-621，可使用具有Fc受体结合能力更强的IgG1Fc，引发更强的Fc效应功能。虽然辉瑞（Trillium）的TTI-622走的也是融合蛋白路线，但采用Fc功能较弱的IgG4 Fc，导致单药治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)及弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的完全缓解(CR)率低于IgG1Fc的TTI-621。图片来源：宜明昂科招股书据统计，全球管线中有处于临床阶段的靶向CD47融合蛋白产品的仅有宜明昂科、辉瑞（Trillium）、ALX Oncology、尚健生物等药企，由于ALX Oncology的ALX-148含有一种不具备Fc功能的失活IgG1 Fc，导致其单药治疗临床试验中未观察到完全缓解。宜明昂科作为CD47赛道“种子选手”，融合蛋白路线的选择，让其脱颖而出，管线产品IMM01是国内首个进入临床阶段的SIRPα融合蛋白，能够与辉瑞（Trillium）并列称雄。资料来源：宜明昂科招股书值得注意的是，在最有可能突破CD47的融合蛋白路线上，联用成了药企间共性突破点，虽然单药临床试验的暂停在一定程度上影响了研发CD47的激情，但联用的一旦突破，同样意味着CD47从无到有的开局，不管“白猫”还是“黑猫”，谁先逮住“老鼠”才是“好猫”，破局不可成药才是现在的关键。02打开想象空间，宜明昂科的下一步棋随着技术迭代，CD47靶点正逐步打开想象空间。相比单克隆抗体，双特异性分子同时识别并特异性结合两个表达或靶点，是如今最火热疗法之一，例如康方生物，把握“时尚”，凭借双特异性抗体药物一局定乾坤，从2021年亏损6.91亿到2023年H1盈利超23亿。尽管CD47药物还未问世，靶向CD47的双特异性分子研发依然不乏“想象者”。据统计，全球共有24个CD47双特异性分子处于临床阶段，值得一提的是，宜明昂科拥有3款，分别为IMM2520、IMM0306和IMM2902，和尚健生物并列为数量最多的药企。图片来源：宜明昂科招股书值得关注的是，IgG1优势在一定程度上也影响了CD47双特异性分子的潜在价值，辉瑞凭借PF-07257876抓住了其精髓，而宜明昂科则更胜一筹，IMM2520在2022年底已分别获得了国家药监局和美国FDA的IND批件，IMM0306和IMM2902均是全球首个进入临床阶段的同类型药物。宜明昂科的管线中，还隐藏着更具潜力靶点——CD24。CD24与一种广泛表达于巨噬细胞、自然杀伤细胞、T细胞和B细胞等各种免疫细胞表面的抑制性受体Siglec-10相互作用，因此，CD24靶向药物通过阻断CD24/Siglec-10信号通路，在治疗多种肿瘤适应症方面有巨大潜力，而进入临床阶段的CD24靶向候选药物，仅有一款在近期获得美国FDA的IND批件。图片来源：宜明昂科招股书据宜明昂科官网显示，其在CD24靶点上同时布局了IMM47、IMM4701和IMM2547等3个候选药物。目前，IMM47正在同时准备向国家药监局和美国FDA进行IND申请，值得一提的是，IMM4701为双特异性分子候选药物，尽管还处于临床前阶段，但可以同时靶向CD47和CD24，不得不称赞宜明昂科的超前眼光和创新思维。图片来源：宜明昂科官网03小结十年前，没人能确定PD-1/L1药物何时面世，更没人能够想到PD-1/L1在2022年能创下全球402亿美元的销售额。正是有了药企孜孜不倦的追求，才有了肿瘤免疫治疗时代的开启。宜明昂科能否解开“爆款”密码，只待临床疗效的认证。声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦
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