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被洞开的市场:MASH疗法大爆发
2024-04-15
·
同写意
临床2期
寡核苷酸
细胞疗法
本次活动以“面向临床 成就产业”为主题,设一场主论坛和四场主题论坛,从技术创新、供应链、临床研究、审评审批、资本推动等多个角度推动细胞药物产品开发,加速细胞制药产业化进程。上个月,
Madrigal Pharmaceuticals
的
Rezdiffra
被批准作为首个治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的药物,专家们盛赞该药物是“important first”。在某种程度上,
Rezdiffra
开启了
MASH
疗法的“元年”。
MASH
是由过量脂肪细胞引起的
肝脏炎症
,可导致
进行性肝纤维化
和
肝硬化
。
MASH
的患者基数相当庞大,存在巨大的未被满足的临床治疗需求。根据流行病学数据,全球
MASH
患病人数从2016年的3.1亿上升到2020年的3.5亿,并预计到2030年将达到4.9亿。Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文预测,到2025年,全球
MASH
药物市场规模可达350至400亿美元。
Aligos Therapeutics
首席执行官Lawrence Blatt表示:“
Rezdiffra
是第一个在III期临床研究中被证明可以逆转纤维化的口服药物,但还有很大的改进空间。”他指出,在接受
Rezdiffra
治疗的患者中,约有1/4的
纤维化
有所改善,“还有75%的患者需要更好的疗法”。该公司也在开发MASH的候选药物。在
Rezdiffra
获得批准的前一天,
Ionis Pharmaceuticals
宣布其研发的MASH候选药物在II期试验中达到主要终点,显示出对
脂肪性肝炎
的显著改善,且
纤维化
未恶化。
BioSpace
网站列出了5款处于临床中至晚期的潜在MASH疗法,写意君据此进行了整理。1
Ionis ION224
一月一针
FDA
要求
MASH
药物开发者在III期临床试验中证明,
纤维化
(从F0或无
纤维化
到F4,完全型
肝硬化
)一期改善且
MASH
无恶化,或者
MASH
消退且
纤维化
无恶化。Ionis似乎在实现这一指标方面进展顺利。3月13日,
Ionis
宣布,其在研反义寡核苷酸药物
ION224
用于MASH的II期研究达到主要终点,在120mg和90mg两种剂量下均能实现肝脏组织学改善。在II期试验的高剂量组中,32%的患者
纤维化
至少改善了1个阶段,且活检结果显示
脂肪性肝炎
未恶化,而安慰剂组的这一比例为12.5%。
ION224
是一款采用配体偶联反义(LICA)技术开发的反义寡核苷酸药物,旨在抑制二酰基甘油O-酰基转移酶2(DGAT2)的生成,最终达到治疗效果。
DGAT2
是催化肝脏中甘油三酯合成最后一步的酶,减少
DGAT2
的产生就会相应减少甘油三酯的合成。此外有证据表明,脂肪酸氧化以及氧化基因表达的增加都和
DGAT2
的反义抑制有关。Ionis表示,该药物在试验中显示出安全且耐受性良好,与安慰剂相比,
ION224
研究组的提前终止率较低。
ION224
旨在减少
DGAT2
的生成,研究表明
DGAT2
与
脂肪性肝病
有关。加州大学圣地亚哥分校的医学教授、胃肠病学和肝病学部门主任Rohit Loomba在公司声明中表示,该II期试验“是第一个证明
DGAT2
抑制后,肝脏脂肪减少与MASH组织学终点改善相关的临床证据”。2Altimmune
Pemvidutide
肝脏脂肪降低76.4%
Pemvidutide
由
Altimmune
开发,这是一种基于GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂,目前正处于IIb期阶段。GLP-1受体的激活导致食欲抑制,而胰高血糖素的激活增加能量消耗,这两者对减轻体重都很重要。据Altimmune介绍,胰高血糖素还被认为对肝脏脂肪代谢有直接影响,导致肝脏脂肪和血脂水平迅速降低。去年11月,
Altimmune
公布了该产品用于
肥胖症
为期48周的II期MOMENTUM研究的初步结果。在为期48周的试验中,最高剂量的
pemvidutide
(2.4mg)可帮助
肥胖
受试者平均减重15.6%。在肝纤维化临床前模型中,也证明了
Pemvidutide
的直接抗纤维化作用:使用
Pemvidutide
治疗14天后,在化学诱导的肝纤维化模型中观察到显著改善;该模型排除了肝脏脂肪减少的影响,为
Pemvidutide
减少肝纤维化的直接作用提供了证据。B.
Riley Securities
医疗保健研究主管Mayank Mamtani,看好以
胰高血糖素受体
为靶点的疗法。除了
pemvidutide
,他还提到了
礼来
的
retatrutide
和
勃林格殷格翰
的
survodutide
。“这些项目或许将成为在MASH中胜出的药物类别。”他表示,除了显著降低肝脏脂肪外,这类药物还有其他好处,包括降低肝酶和胆固醇,“这是Madrigal所没有的”。今年2月,勃林格殷格翰报告了其II期试验的阳性数据。据Altimmune介绍,在迄今的临床试验中,每周一次的
pemvidutide
显示出“有说服力的体重减轻,甘油三酯、LDL胆固醇、肝脏脂肪含量和血压都显著降低”,并且具有良好的安全性。II期IMPACT试验的24周顶线数据将于2025年第一季度公布。389bio pegozaferminFGF21类似物改善纤维化总部位于旧金山的
89bio
是少数几家开发
FGF21
类似物的公司之一,
pegozafermin
由89bio研发,是一种
FGF21
类似物。
FGF21
是一种内源性代谢激素,可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢。
Pegozafermin
采用聚乙二醇化技术,可延长天然
FGF21
的半衰期和优化生物活性。Mamtani说,MASH未满足的主要需求是在更晚期的疾病中。2023年11月,89bio公布了
pegozafermin
IIb期试验的阳性顶线数据。48周后,接受候选药物治疗的
F2或F3期纤维化
F2
或
F3
期纤维化的
MASH
患者在肝脏脂肪和
肝损伤
/
炎症
和
纤维化
的无创检测方面显示出持续、统计学上的显著改善。该公司首席医疗官Hank Mansbach当时在一份声明中指出,
pegozafermin
是“首个在晚期NASH患者中显示出48周积极、持续益处的
FGF21
类似物”。F2和
F3期纤维化
F3
期纤维化患者进展为
肝硬化
的风险很高,且发展为
肝癌
、肝功能失代偿和死亡的风险也会增加。4Viking
VK2809
肝脏脂肪含量最高降低52%
Viking Therapeutics
在研的
VK2809
与
Rezdiffra
同属于
甲状腺激素受体β (THR-β)
,目前处于IIb期。William Blair分析师Andy Hsieh和lexandra Ramsey在2024年3月的一份报告中写道,这种药物可能会“超过
Rezdiffra
的临床表现”。2023年5月发布的数据表明,
VK2809
达到了试验的主要终点,
VK2809
显著减少了
MASH
患者的肝脏脂肪。12周后,接受2.5 mg
VK2809
治疗的患者肝脏脂肪含量降低了45.3%,而安慰剂对照组为3.7%。
Viking
在2023年11月报告,IIb期研究的最新结果表明,“在患有或未患
II型糖尿病
的患者,以及
F2
或
F3
纤维化
的患者中,接受治疗的患者肝脏脂肪显著减少。”此外,与安慰剂组相比,
VK2809
组患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯和致
动脉粥样硬化
的脂蛋白水平亦显著降低。
Viking
预计今年上半年会有52周的活检结果。5Aligos
ALG-055009
优于
Rezdiffra
本月早些时候,
Aligos
在IIa期HERALD中启动了
ALG-055009
的研究,安慰剂对照试验将纳入约100例推测有MASH和F1–F3
纤维化
的患者。
ALG-055009
也是一种
THR β
激动剂。Blatt表示,在临床试验中,
ALG-055009
显示出优于
Rezdiffra
100倍的效力。他补充道,与
Rezdiffra
相比,该药物具有线性和非可变的药代动力学,“所以它非常可控”。使用
Rezdiffra
时,“患者间的差异很大”。服用
Rezdiffra
的患者只有大约25%
纤维化
得到改善,因为“有很多患者没有得到所需的药物量”。预计HERALD试验的安全性和疗效数据将于2024年第四季度公布。目前,全球大约有14款
THR-β
激动剂正在开发
NASH
适应症。除了
THR-β
外,
默沙东
、
礼来
、
诺和诺德
等MNC的GLP-1产品在
NASH
治疗上也表现出了非常优秀的临床数据,其中个别产品的肝脏脂肪降低数据甚至优于
Resmetirom
。国内部分,
中国生物制药
、
歌礼制药
、
众生药业
、
海思科
、
石药集团
也都积极布局,其中,中国生物制药进展较快,其从
Inventia
引入的
PPAR
激动剂Lanifibranor成为国内首个进入III期临床的
NASH
口服药。参考文章:1、Viking Therapeutics Clears Mid-Stage
NASH
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机构
Inventia Life Science Pty Ltd.
石药集团有限公司
海思科医药集团股份有限公司
[+17]
适应症
代谢相关脂肪性肝病
炎症
肝纤维化
[+10]
靶点
DGAT2 family
GCGR
FGF21
[+4]
药物
瑞司美替罗
IONIS-DGAT2Rx
Pemvidutide
[+6]
标准版
¥
16800
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