全新机制高血压用药上市，院内降压药排名大洗牌？

2024-04-10

临床结果临床3期临床成功

编者按：本文来自医药地理，作者南波万；赛柏蓝授权转载，编辑凯西2024年3月20日，Idorsia 宣布FDA已批准TRYVIO™（Aprocitentan）与其他抗高血压药物联合用于治疗其他药物未得到充分控制的成年患者的高血压（难治性高血压）。TRYVIO（Aprocitentan）是一款新型口服双重内皮素A/B受体（ETA/ETB）拮抗剂，可有效抑制内皮素ET-1与ETA和ETB的结合。在TRYVIO获得批准之前，没有针对ET通路的全身性抗高血压药物，Tryvio®是近40年来获得批准的通过新的治疗途径起作用的首款口服抗高血压治疗剂。01获批的临床试验FDA此次批准是依据一项临床Ⅲ期研究PRECISION（NCT03541174）的试验结果。该研究是一项多中心、盲法、随机临床试验，评估了Approcitentan在收缩压≥140 mmHg且至少服用三种降压药的成年人中的疗效。图：PRECISION III期临床试验来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台，中国医药工业信息中心结果显示，该研究达到了主要终点，即Aprocitentan组患者的坐位收缩压（SiSBP）降低幅度显著大于安慰剂组。即接受Aprocitentan治疗的患者4周后SiSBP得到显著降低，与安慰剂组相比，12.5mg组和25mg组的差异分别为-3.8mmHg（p=0.0042）和-3.7mmHg（p=0.0046）。此外，该研究也达到了关键次要终点，在第36~40周期间，接受Aprocitentan治疗的患者的SiSBP较安慰剂组持续降低，差异为-5.8mmHg（p<0.0001），维持时间长达48周。02作用机制内皮素（ET）是一种强效肽类血管收缩剂，其收缩血管的能力比去甲肾上腺素强100倍。ET是由21个氨基酸组成的活性多肽，有ET-1、ET-2和ET-3三种亚型，其受体分为ETA和ETB。ET-1是ET肽家族中最主要的成员，主要在血管内皮细胞和培养的平滑肌细胞中合成，其与高血压发病机制密切相关，可引起交感神经激活、醛固酮合成和分泌增加、内皮功能障碍、血管肥大和重塑以及纤维化。Aprocitentan是一款靶向双重ETA/ETB受体拮抗剂，通过阻断ET-1与血管平滑肌细胞上的ETA和ETB受体的结合，抑制血管收缩，起到降低血压的作用。图：Aprocitentan的作用机制03内皮素拮抗剂市场情况顽固性高血压是指在改善生活方式的基础上，完全依从降压药物（至少3种）治疗后，血压水平仍高于目标水平的心血管疾病。内皮素（ET）途径在顽固性高血压的发展中起关键性作用。除了高血压，大量研究表明内皮素在冠心病、肺动脉高压、心衰、脑梗死、动脉粥样硬化、多发性硬化、肾病综合征、类风湿性关节炎、糖尿病等多种疾病的发生发展过程中有着较为重要的病理生理意义。不仅如此，内皮素受体还具有与细胞增殖和凋亡等基本细胞过程相关的多种功能，因此，内皮素受体也成为癌症治疗的关键靶点。ET受体拮抗剂可能有益于多种疾病的治疗，具有重要的临床治疗价值。截至目前，FDA共批准了6款ETA/ ETB拮抗剂，其中大部分药品获批的适应症为肺动脉高压，包括2001年获批上市用于治疗肺动脉高压的首创药物ETA+ ETB双重拮抗剂Bosentan（波生坦）；2006年曾获批上市的Sitaxentan（西他生坦），由于在报告中观察到暴发性肝毒性后已被撤市；2007年获批用于治疗肺动脉高压的ETA受体选择性拮抗剂Ambrisentan (安立生坦)；2013年获批同样用于治疗肺动脉高压的ETA+ETB双重拮抗剂Macitentan（马昔腾坦），Aprocitentan是Macitentan的活性代谢产物，具有更长的半衰期（48h vs. 14h）；2023年获批用于治疗IgA肾病的ETA+AT1R双重拮抗剂Sparsentan（斯巴生坦）。而此次Aprocitentan（阿普昔腾坦）是FDA批准的第六款内皮素受体拮抗剂，也是其中第一款适应症为治疗高血压的药物。042023样本医院降压药排名目前市场上常见的降压药按照其作用机制分为ACE抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂）、ARBs（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）、钙通道阻滞剂、利尿剂、β受体阻滞剂以及中枢性α受体激动剂等。2023年全国样本医院用药市场（包含全国24个省/市/自治区近700家二三级医院药品采购数据）中高血压化药销售额约为64.53亿元。样本医院排名前10的药品（按通用名计）中，表现最为亮眼的无疑是诺华的沙库巴曲缬沙坦钠片（商品名：诺欣妥），不仅一举超过硝苯地平和美托洛尔，以7.89亿元的销售额位居榜首，而且其增速同样十分迅猛，较去年同比增长约51%。沙库巴曲缬沙坦钠片是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），于2015年7月获FDA批准上市用于治疗心衰，2017年获NMPA批准进入国内市场，2019年起进入国家医保乙类谈判目录，2021年在中国率先获批用于原发性高血压治疗。诺华在中国市场为诺欣妥分别申报了组合物专利（专利号：ZL201110029600.7）和晶型专利（专利号：ZL200680001733.0/ZL201210191052.2），尤其是独特的晶型专利让诺欣妥在中国市场的独占期可持续到2026年11月。2023年8月，南京方生和医药的一心坦采用了3个结晶水的新晶型，规避了原研含有2.5个结晶水的晶型专利障碍，从而实现了仿制药的合法提前上市，成为沙库巴曲缬沙坦钠片的首仿药。表：诺欣妥在中国专利布局相比之下，去年销售冠军硝苯地平的表现就有些不理想，销售额下滑明显，同比下降约66%，排名跌落至第六名。同样，美托洛尔销售额也下滑明显（-42%），从第二名跌至第三名。表：2023样本医院治疗高血压化药销售额TOP 10来源：PDB药物综合数据库，中国医药工业信息中心05小结与展望Aprocitentan以全新的机制进入高血压药赛道，其降压效果究竟如何还有待市场的进一步检验。除此之外，近年来，长效高血压药的概念也十分火热，Zilebesiran作为一种皮下给药、一针管半年、靶向血管紧张素原（AGT）的在研RNAi治疗药物，一直备受关注。日前正在进行的2024年美国心脏病学会（ACC）年会上，Alnylam公司公布了与罗氏联合开发的zilebesiran在治疗高血压患者的II期临床试验KARDIA-2中获得的积极结果。结果显示，表明对于高血压控制不佳患者，zilebesiran与标准降压药联用，可带来额外的降压获益，降压效果可维持6个月。图：KARDIA-2试验设计来源：Alnylam官网根据《中国高血压临床实践指南》，中国成人高血压人数约2.45亿，且越来越年轻化和普遍化，血压的防控至关重要。期待这些新机制的降压药物能尽早进入中国市场，惠及更多中国患者。END内容沟通：13810174402医药代表交流群扫描下方二维码加入银发经济市场机遇交流群扫描下方二维码加入左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联