MNC药企纷纷布局：口服PCSK9抑制剂的时代或将来临

2023-03-27

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枯草杆菌蛋白转换酶9(PCSK9)已被发现与高胆固醇血症和多种心血管疾病的进展有关。具体地说，PCSK9可调节肝细胞上低密度脂蛋白受体(LDL-R)的水平，该受体天然地与LDL-C结合，供肝脏吸收和分解。抑制PCSK9允许LDLR循环，从而增加LDL-C的新陈代谢，进而降低血浆LDL-C水平，并有效地减少动脉粥样硬化心血管等疾病。

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来源: 生物制药小编

PCSK9非常适合被更大的生物分子靶向，因为它是一种细胞外蛋白质，在血液中循环。到目前为止，已有三种生物制品：两种单抗和一种小干扰RNA被FDA批准用于抑制PCSK9。两种单抗--alirocumab和evolocumab，在与他汀类药物联合治疗时，都能有效地降低各种高胆固醇血症人群的LDL-C水平，并减少心血管事件。然而，它们价格昂贵(最初约为14000美元/年，降价后，alirocumab为5850美元/年，evolocumab为6056美元/年)，并且需要两周或每月皮下注射，这些因素可能阻止了这些疗法的广泛采用。最近批准的siRNA inclisiran在一剂后6个月可持续降低LDL-C，因此一年只需要两剂(第一年三剂)。然而，它的价格仍然与单抗治疗相当，每剂3250美元，而且它仍然是注射给药。这些可能降低了患者的费用可接受性和治疗的依从性。众所周知，口服药物可给患者提供一种更便利的给药选择和更好的患者依从性，因而口服PCSK9抑制剂已得到众多药企的开发。近日，默克在第72届美国心脏病学年度科学会议（ACC 2023）上重磅公布了其口服PCSK9抑制剂MK-0616 的IIb期的优异的临床结果，降LDL-C率最高可达61%，且耐受性良好。这无疑给口服PCSK9抑制剂药物的开发打了一剂强心针。本文就走在最前端的MNC药企开发的三款不同类型的口服PCSK9抑制剂做一个介绍。

首款口服PCSK9环肽抑制剂：MK-0616(默克)

众所周知，大环肽对蛋白质降解具有高度的稳定性，并且因其具有固有的性质，可以破坏大而平坦的靶标的PPI。基于PCSK9与LDLR的PPI相似的特征，默克利用mRNA展示技术筛选获得了PCSK9环肽抑制剂。在筛选获得先导化合物后，研究人员首先通过优化获得一种高效和代谢稳定的PCSK9抑制剂，其相对分子质量为4.127。接着通过进一步修饰，最终获得三环、口服生物可利用的MK-0616分子。MK-0616表现出比原始先导化合物更好的亲水性、抑制效力提高约100000倍。而且MK-0616清除率低，更多地依赖于肾脏清除，而非肝脏清除。

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在2021年底美国心脏协会的一次会议上，默克公司报告了MK-0616的I期临床试验的优异结果。当在健康男性中服用MK-0616时，PCSK9的血浆水平降低了90%以上，没有严重的副作用。在现有的他汀类药物治疗高胆固醇男性和女性2周后，MK-0616可将LDL-C降低∼65%。基于这一优异的数据，默克公司随即开展了II期临床研究。

最近，默克在JACC期刊上发表了MK-0616的IIb期临床结果，并且在近日的2023 ACC 会议上也进行了公布。381名患有高胆固醇血症、有广泛动脉粥样硬化性心血管疾病风险和背景他汀类药物治疗的成年人被随机分配到每天服用6mg、12mg、18mg或30mg的MK-0616治疗组或安慰剂组。

结果显示，与安慰剂相比，所有剂量的MK-0616在LDL-C从基线到第8周的LS平均百分比变化方面都显示出统计学显著差异：

-41.2%（6mg），-55.7%（12mg），-59.1%（18mg）和-60.9%（30mg），这与注射用的PCSK9抑制剂的效果基本相当。

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与安慰剂相比，MK-0616治疗还降低了载脂蛋白B（ApoB）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的水平。在第8周，与安慰剂相比， ApoB的LS平均值分别为-32.8%（6mg）、-45.8%（12mg）、-48.7%（18mg）和-51.8%（30mg）；non-HDL-C的LS平均值分别为:

-35.9%（6mg）、-50.5%（12mg）、-53.2%（18mg）和-55.8%（30mg）。这样的综合血脂代谢调节作用，可能带来的心血管保护获益会更大。

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另外，不良事件的比例在MK-0616治疗组中（39.5%-43.4%）与安慰剂组（44.0%）相似，这显示了MK-0616具有优异的安全性。

首款可口服PSCK9反义寡核苷酸(ASO)：AZD8233(阿斯利康)

ASO的口服给药具有挑战性，因为它们是高电荷、亲水性的大分子，具有较低的肠道通透性，全身生物利用度可忽略不计。为了解决这个问题，ASO被配制添加通透性增强剂，如癸酸钠，以瞬时和可逆地改变膜的通透性。这使得ASO和瞬时渗透促进剂一起进行口服给药成为可能。

基于此，阿斯利康开发了一种可口服的GalNAc-反义寡核苷酸(ASO) AZD8233，旨在靶向PCSK9 mRNA，从而抑制PCSK9蛋白的细胞内蛋白翻译和合成。初步结果显示，皮下注射90mg ASO使低密度脂蛋白胆固醇水平升高的患者PCSK9降低了90%以上。每月皮下注射约25毫克预计在稳定状态下可使PCSK9减少80%。

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为考察ASO口服给药的可行性，将AZD8233与癸酸钠（一种瞬时渗透增强剂）一起制成片剂，通过在大鼠、狗、猴中进行的三项研究证明了口服AZD8233的可行性。

AZD8233在实验狗肝脏（靶器官）的生物利用度为7％，大约是血浆生物利用度的5倍，而且口服AZD8233降低了健康猴子的血浆PCSK9（> 50%）和LDL胆固醇（45%-50%）。这些数据支持AZD8233作为口服剂型的开发，并表明其具有口服给药的潜力。

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首款可口服PCSK9小分子抑制剂：PF-06446846（辉瑞）

通常开发小分子PCSK9抑制剂来说是一个非常大的挑战，因为它需要破坏PCSK9和LDLR之间的小而平坦的相互作用。然而辉瑞科学家通过新颖的思路，设计了第一款口服PCSK9小分子抑制剂PF-06446846。PF-06446846并不是去阻断PCSK9，而是通过诱导核糖体停在密码子34周围，达到抑制PCSK9转录和翻译的目的，从而降低PCSK9的数量。

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研究表明，PF-06446846在口服使用后显著降低了大鼠的血浆PCSK9和总LDL-C的水平，并且对大鼠肝脏无明显毒性。

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然而，出于商业考虑等因素，辉瑞已终止了该药物的进一步开发。但随着PCSK9研究的进一步深入，重启并非完全不可能。

小结

目前患者可用的PCSK9抑制剂都需要皮下注射，治疗成本很高，限制了其临床应用，所以口服制剂的研发显得尤为重要。基于目前的进展， MK-0616有潜力在不久的将来成为第一款治疗高胆固醇的新型口服药物。希望这些可口服的药物早日上市，这将为高血脂患者以及心血管疾病患者带来更多的用药新选择，并降低患者的治疗费用和提高患者使用药物的便捷性。

参数文献1.mRNA Display Reaches for the Clinic with New PCSK9 Inhibitor.2.Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616: a phase 2b randomized controlled trial.3.Chasing LDL cholesterol to the bottom — PCSK9 in perspective.4.A report from the American Heart Association Scientific Sessions 2021.5.An oral antisense oligonucleotide for PCSK9 inhibition. 6.Selective stalling of human translation through small-molecule engagement of the ribosome nascent chain.7.PCSK9 in Liver Cancers at the Crossroads between Lipid Metabolism and Immunity.8.Recent Update on the Development of PCSK9 Inhibitors for Hypercholesterolemia Treatment.

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