A Single Dose, Non-randomised, Open-label, Parallel Group Study to Assess the Pharmacokinetics, PCSK9 Reduction, Safety, and Tolerability of AZD8233 in Participants With Severe Renal Impairment, End Stage Renal Disease and Healthy Participants as Controls

The study is intended to assess the pharmacokinetics (PK), proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) reduction, safety and tolerability of AZD8233 in male and female participants with severe renal impairment and participants with ESRD compared to matched healthy control participants.

开始日期2022-08-10

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+1]

NCT04964557

/ Completed临床2期

A Randomised, Parallel, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2b Study to Assess the Safety, Tolerability and Efficacy of AZD8233 Treatment in Participants With Hyperlipidaemia

AZD8233 is a PCSK9-targeted ASO for the reduction of circulating levels of LDL-C. This study aims to evaluate safety, efficacy and tolerability of AZD8233.

开始日期2021-07-07

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT04823611

/ Completed临床1/2期

A Phase 1 and 2 Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Efficacy, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of AZD8233 Following a Multiple Subcutaneous Dose Administration in Japanese Participants With Dyslipidemia

A Phase 1 and 2 Study of AZD8233 in Participants with Dyslipidemia and this study consists of Part A , Part B and Part C. Part A is designed as a randomized, single-blind (blinding of participants and sites), placebo-controlled, multiple dose, phase 1 study. Part B is designed as a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study. Part C is designed as a randomized , single-blind (blinding of participants and sites), placebo-controlled, multiple dose, phase 1 study.

开始日期2021-01-20

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

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2023-10-01·Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals

In Vivo Metabolite Profiles of an N-Acetylgalactosamine–Conjugated Antisense Oligonucleotide AZD8233 Using Liquid Chromatography High-Resolution Mass Spectrometry: A Cross-Species Comparison in Animals and Humans

Article

作者: Weidolf, Lars ; Elebring, Marie ; Dahlén, Anders ; Li, Xue-Qing

AZD8233, a liver-targeting antisense oligonucleotide (ASO), inhibits subtilisin/kexin type 9 protein synthesis. It is a phosphorothioated 3-10-3 gapmer with a central DNA sequence flanked by constrained 2'-O-ethyl 2',4'-bridged nucleic acid (cEt-BNA) wings and conjugated to a triantennary N-acetylgalactosamine (GalNAc) ligand at the 5'-end. Herein we report the biotransformation of AZD8233, as given by liver, kidney, plasma and urine samples, after repeated subcutaneous administration to humans, mice, rats, rabbits, and monkeys. Metabolite profiles were characterized using liquid chromatography high-resolution mass spectrometry. Metabolite formation was consistent across species, mainly comprising hydrolysis of GalNAc sugars, phosphodiester-linker hydrolysis releasing the full-length ASO, and endonuclease-mediated hydrolysis within the central DNA gap followed by exonuclease-mediated 5'- or 3'-degradation. All metabolites contained the 5'- or 3'-cEt-BNA terminus. Most shortmer metabolites had the free terminal alcohol at 5'- and 3'-positions of ribose, although six were found retaining the terminal 5'-phosphorothioate group. GalNAc conjugated shortmer metabolites were also observed in urine. Synthesized metabolite standards were applied for (semi)quantitative metabolite assessment. Intact AZD8233 was the major component in plasma, whereas the unconjugated full-length ASO was predominant in tissues. In plasma, most metabolites were shortmers retaining the 3'-cEt-BNA terminus, whereas metabolites containing the 5'- or 3'-cEt-BNA terminus were detected in both tissues and urine. All metabolites in human plasma were also detected in all nonclinical species, and all human urine metabolites were detected in monkey urine. In general, metabolite profiles in animal species were qualitatively similar and quantitatively exceeded the exposures of the circulating metabolites in humans at the doses studied. SIGNIFICANCE STATEMENT: This study presents metabolite identification and profiling of AZD8233, an N-acetylgalactosamine-conjugated antisense oligonucleotide (ASO), across species. A biotransformation strategy for ASOs was established by utilizing biologic samples collected from toxicology and/or clinical studies and liquid chromatography high-resolution mass spectrometry analysis without conducting bespoke radiolabeled absorption, distribution, metabolism, and excretion studies. The generated biotransformation package was considered adequate by health authorities to progress AZD8233 into a phase 3 program, proving its applicability to future metabolism studies of ASOs in drug development.

2022-11-01·British journal of clinical pharmacology

AZD8233 antisense oligonucleotide targeting PCSK9 does not prolong QT interval

Article

作者: Dota, Corina ; Nilsson, Catarina ; Ebrahimi, Ahmad ; Carlsson, Björn ; Azarov, Ivan ; Sokolov, Victor ; Han, David ; Rekić, Dinko ; Rydén‐Bergsten, Tina ; Wernevik, Linda ; Knöchel, Jane

Aims:

AZD8233 is a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) antisense oligonucleotide under development for treatment of hypercholesterolaemia. A prespecified concentration‐QT analysis was performed based on data from a single ascending dose study that was prospectively designed to act as a TQT study substitute.

Methods:

Subcutaneous single doses ranging from 4 to 120 mg were evaluated in 73 adult healthy male subjects. Time‐matched 12‐lead digital ECG and plasma concentrations (n = 15) were measured at baseline and up to 48 hours after dose in each subject. The analysis was performed using a linear mixed effect model, where change from baseline QTc (ΔQTc) was a dependent variable and time‐matched AZD8233 concentration was an independent variable.

Results:

The high clinical exposure scenario was defined as 1.7‐fold the expected Cmax following an assumed therapeutic dose of 60 mg, which corresponds to AZD8233 plasma concentration of 1.39 μg/mL. Estimated placebo‐corrected and baseline‐adjusted QTcF interval (ΔΔQTcF) at this concentration was −2.2 ms (90% CI: −4.11, −0.28). Furthermore, the upper 90% ΔΔQTcF confidence interval was estimated to be below 10 ms at all observed concentrations.

Conclusion:

As the effect on ΔΔQTcF is below the threshold for regulatory concern (10 ms), it can be concluded that AZD8233 does not induce QTcF prolongation at the high clinical exposure scenario.

2021-09-01·Bioanalysis4区 · 医学

High-Sensitivity Workflow for LC–MS-Based Analysis of GALNAC-Conjugated Oligonucleotides: A Case Study

4区 · 医学

Article

作者: Severin, Paul ; Ledvina, Aaron R ; Good, David ; Ewles, Matthew ; Arfvidsson, Cecilia

Aim: Mass-selective quantitation is a powerful attribute of LC–MS as a platform for bioanalysis. Here, a sensitive LC–MS approach has been validated for an oligonucleotide having chemical modifications (e.g., N-acetylgalactosamine [GalNAc] conjugated), to distinguish between the conjugated and unconjugated forms of the oligonucleotide, thereby enabling a nuanced view of the pharmacokinetic profile. Results: A high-sensitivity methodology for mass-specific measurement of AZD8233, a GalNAc-conjugated 16-mer oligonucleotide, using LLE-SPE with optimized LC conditions and detection of a low-mass fragment ion was successfully validated in the range of 0.20–100 ng/ml in human plasma. Conclusion: The AZD8233 LC–MS methodology adds valuable insight on the GalNAc linker’s in vivo stability to the program and should be broadly applicable to oligonucleotides requiring high sensitivity and mass-selective measurement for quantitative discrimination from metabolites and endogenous interferences.

项与 AZD-8233 相关的新闻（医药）

2025-06-05

·CPHI制药在线

收藏 | 现有管线与上市RNA疗法汇总

关注并星标CPHI制药在线RNA疗法正迅速成为现代医学中最具变革性的治疗策略之一。从反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）等精准调控基因表达的工具，到mRNA疫苗和肿瘤免疫疗法等前沿应用，RNA技术已在多个疾病领域展现出巨大潜力。近年来，随着递送系统、生物偶联技术和修饰化学的不断进步，RNA疗法的临床管线迅速扩展，涵盖了罕见病、神经系统疾病、代谢性疾病以及肿瘤等多个领域。目前，RNA疗法的临床开发全景涵盖了ASO、siRNA、mRNA、核酸适体（aptamer）等主要技术路径，在不同适应症中布局广泛，关键企业的研发动态频繁，已获批上市的代表性药物不断涌现。本文总结了现有管线和上市的 RNA疗法，将这一新兴领域的开发全景呈现出来。1. ASO类 RNA资产梳理 1.1 I期ASO资产 • Praxis ASO资产：Elsunersen（PRAX-222）靶点：SCN2A基因适应症：由SCN2A基因的功能获得性突变引起的早发性SCN2A发育性和癫痫性脑病。 • PYC Therapeutics ASO资产：VP-001 靶点：PRPF31基因适应症：由PRPF31基因突变引起的视网膜色素变性11型 ASO资产：PYC-001 靶点：OPA1基因适应症：由OPA1基因突变引起的常染色体显性视神经萎缩（ADOA） ASO资产：PYC-003 靶点：PKD1基因适应症：常染色体显性多囊肾病（ADPKD） • Bio-Path Holdings ASO资产：BP1002（Liposomal Grb2 ASO）适应症：急性髓性白血病（AML）、B细胞淋巴瘤（B-cell lymphoma）技术特点：使用独特的中性脂质体递送系统（DNAbilize® Platform）递送ASO。1.2 II期ASO资产 • Stoke Therapeutics ASO资产：Zorevunersen（STK-001）靶点：SCN1A基因适应症：Dravet综合征（一种严重癫痫） ASO资产：STK-002 靶点：OPA1基因适应症：常染色体显性视神经萎缩（ADOA） • Entrada Therapeutics ASO资产：ENTR-601-44 适应症：Duchenne肌营养不良（DMD）靶点：DMD中的Exon 44跳跃技术特点：使用Entrada独有的分子穿透技术（Endosomal Escape Vehicle, EEV）提高细胞内递送效率。 ASO资产：ENTR-601-45 靶点：DMD基因的外显子45（Exon 45）适应症：适用于外显子45跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD）患者 • Dyne Therapeutics ASO资产：DYNE-251 适应症：Duchenne肌营养不良（DMD），针对DMD中的Exon 51跳跃。技术特点：使用抗体-寡核苷酸结合平台（FORCE platform）进行肌肉组织特异性递送。 ASO资产：DYNE-101 适应症：肌强直性营养不良症1型（DM1）靶点：DMPK基因的异常CTG重复序列 • Ribomic ASO资产：Umedaptanib Pegol（原RBM-007，严格来说是核酸适体aptamer，而不是典型ASO) 靶点：FGF2（成纤维细胞生长因子2）。适应症：湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），软骨发育不全症 • Wave Life Sciences ASO资产： WVE-N531：DMD（杜氏肌营养不良症）治疗，靶向Exon 53跳跃 WVE-003：亨廷顿舞蹈症（Huntington's Disease, HD），靶向HTT基因突变 • PepGen ASO资产：PGN-EDO51 适应症：Duchenne肌营养不良（DMD）技术特点：结合增强型细胞穿透肽（Enhanced Delivery Oligonucleotide, EDO）技术，提高ASO进入肌肉细胞的效率。 ASO资产：PGN-EDODM1 靶点：DMPK基因的异常CUG重复序列适应症：肌强直性营养不良症1型（DM1） • 罗氏 ASO资产：Tominersen（RG6042）靶点：Huntingtin（HTT）基因适应症：亨廷顿病（Huntington's Disease, HD） ASO资产：IONIS-FB-LRx（RO7434656 / RG6299）靶点：补体因子B（Factor B）适应症：IgA肾病（IgAN） • Ultragenyx ASO资产：GTX-102 靶点：UBE3A-AS（UBE3A反义转录本）适应症：天使综合征（Angelman Syndrome）1.3 ASO类3期资产 • Oncotelic Therapeutics ASO资产：OT-101（也叫Trabedersen）靶点：转化生长因子β2（TGF-β2）适应症：胶质母细胞瘤（GBM）、胰腺癌、恶性黑色素瘤机制：抑制TGF-β2，有望减轻肿瘤免疫抑制，增强抗肿瘤免疫反应 • 阿斯利康 ASO资产：ION449（亦称AZD8233），与Ionis合作开发的ASO疗法靶点：PCSK9（一种影响低密度脂蛋白胆固醇LDL-C水平的蛋白质）适应症：高胆固醇血症（hypercholesterolemia）备注：主要竞争对手包括小分子抑制剂和PCSK9单抗（如Repatha、Praluent） • GSK ASO资产：bepirovirsen 靶点：乙型肝炎病毒（HBV）的前基因组RNA和mRNA 适应症：慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB），通过抑制HBV基因表达，帮助病毒清除或实现功能性治愈（functional cure）。 • 诺华 ASO资产：Pelacarsen 靶点：LPA基因（编码脂蛋白(a)）作用机制：Pelacarsen通过抑制LPA基因的mRNA，降低血液中脂蛋白(a)(Lp(a))水平，从而降低心血管疾病风险。Lp(a)是目前被认为的重要但尚无针对性治疗手段的心血管风险因子。适应症：主要用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者中，血脂异常（特别是Lp(a)升高）的情况。临床阶段：正在进行III期临床试验（Lp(a)HORIZON）。Pelacarsen可能成为首个专门针对Lp(a)升高治疗获批的药物。1.4 ASO类上市药物 • 渤健 Spinraza（nusinersen）靶点：SMN2前体mRNA（促进功能性SMN蛋白表达）适应症：脊髓性肌萎缩症（SMA）获批时间：2016年12月（美国FDA批准）备注：全球首个获批的SMA治疗药物。由Ionis开发，Biogen负责商业化。 • Sarepta Therapeutics Exondys 51（eteplirsen）靶点：DMD基因的Exon 51 适应症：Duchenne肌营养不良（DMD）获批时间：2016年9月（FDA加速批准） Vyondys 53（golodirsen）靶点：DMD基因的Exon 53 适应症：DMD 获批时间：2019年12月 Amondys 45（casimersen）靶点：DMD基因的Exon 45 适应症：DMD 获批时间：2021年2月（FDA加速批准） • Ionis Pharmaceuticals Tegsedi（inotersen）靶点：TTR（转甲状腺素蛋白）适应症：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN）获批时间：2018年10月（FDA，EMA批准） Waylivra（volanesorsen）靶点：APOC3（载脂蛋白C-III）适应症：家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）获批时间：2019年5月（欧洲EMA批准；未获美国FDA批准） • NS Pharma Viltepso（viltolarsen）靶点：DMD基因的Exon 53 适应症：Duchenne肌营养不良（DMD）获批时间：2020年8月（FDA加速批准）2.RNAi类 RNA资产2.1 I期RNAi资产 • Aligos Therapeutics RNAi资产：ALG-125755 靶点：乙型肝炎病毒（HBV）RNA 适应症：慢性乙型肝炎（CHB） • Regulus Therapeutics RNAi资产：RGLS8429 靶点：microRNA-17（miR-17家族）适应症：常染色体显性多囊肾病（ADPKD） • Phio Pharmaceuticals RNAi资产：PH-762 靶点：程序性死亡受体1（PD-1）适应症：癌症免疫疗法（通过下调T细胞表面PD-1，增强免疫杀伤）技术特点：采用其自有的INTASYL✓平台，优化了siRNA的稳定性和局部递送。 • TransCode Therapeutics RNAi资产：VIR-2218 TTX-MC138 靶点：microRNA-10b（miR-10b）适应症：针对转移性实体肿瘤（如乳腺癌、胰腺癌、脑肿瘤等）技术特点：使用纳米颗粒系统高效递送siRNA药物，特别适合针对深部转移灶。2.2 II期RNAi资产 • Arbutus Biopharma RNAi资产：AB-729 靶点：乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）适应症：慢性乙型肝炎（CHB）备注：AB-729是Arbutus当前最重要的核心资产之一。 • OliX Pharmaceuticals RNAi资产：OLX703A 靶点：HBV病毒相关RNA 适应症：慢性乙型肝炎（CHB）机制：抑制HBV病毒蛋白表达 • Silence Therapeutics RNAi资产：SLN360 靶点：LPA基因（编码脂蛋白Lp(a)）适应症：高脂蛋白(a)血症（Lp(a)过高相关的心血管疾病）机制：通过降低血液中Lp(a)水平，减少动脉粥样硬化风险。备注：SLN360是Silence在心血管RNA疗法领域的主力项目。 • Sirnaomics RNAi资产：STP705 靶点：双靶点siRNA药物，靶向TGF-β1和COX-2。适应症：瘢痕治疗（皮肤纤维化）、非黑色素瘤皮肤癌（如基底细胞癌、鳞状细胞癌）机制：抑制纤维化、降低肿瘤微环境免疫抑制。备注：Sirnaomics的特点是双靶点siRNA联合递送。 • GSK RNAi资产：GSK4532990 靶点：靶向HSD17B13基因适应症：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH） • 礼来 RNAi项目：LY3561774 靶点：SERPINA1基因适应症：α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）机制：降低异常α1-抗胰蛋白酶（AAT）积聚 • VIR Biotechnology RNAi项目：VIR-2218 靶点： HBV RNA 适应症：慢性乙型肝炎（CHB）。机制：抑制HBV表面抗原表达 • 罗氏 RNAi资产：Zilebesiran 靶点：肝脏表达的血管紧张素原（AGT）基因。适应症：高血压，特别是高心血管风险患者。2.3 III期RNAi资产 • Arrowhead Pharmaceuticals RNAi资产：ARO-APOC3 靶点：APOC3（载脂蛋白C-III），适应症：高甘油三酯血症和罕见脂代谢异常 • 武田 RNAi资产：Fazirsiran 靶点：SERPINA1（编码α1-抗胰蛋白酶）适应症：α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）引起的肝病 • 安进 RNAi资产：Olpasiran 靶点：LPA基因（脂蛋白(a)）适应症：高脂蛋白(a)血症及其引发的心血管疾病风险备注：这是一款非常重磅的RNAi项目，对心血管领域意义重大。 • Avidity Biosciences RNAi资产：AOC 1001 靶点：DMPK基因（导致肌强直性营养不良症1型DM1）适应症：肌强直性营养不良症1型（DM1）技术特点：AOC（Antibody Oligonucleotide Conjugate，抗体-寡核苷酸偶联体），用于肌肉靶向递送siRNA。 • 赛诺菲 RNAi资产：Fitusiran 靶点：AT（抗凝血酶）适应症：血友病A或B患者的出血预防 • VIR Biotechnology RNAi资产：VIR-2218 靶点：HBV RNA 适应症：慢性乙型肝炎（CHB）2.4 上市RNAi资产 • Alnylam Pharmaceuticals Alnylam是全球RNAi疗法先锋，拥有最多已上市RNAi药物。 Onpattro（Patisiran）靶点：TTR 适应症：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的多发性神经病（hATTR-PN）批准情况：2018年FDA/EMA批准 Givlaari（Givosiran）靶点：ALAS1 适应症：急性肝卟啉症（AHP）批准情况：2019年FDA/EMA批准 Oxlumo（Lumasiran）靶点：HAO1 适应症：原发性高草酸尿症1型（PH1）批准情况：2020年FDA/EMA批准 Amvuttra（Vutrisiran）靶点：TTR 适应症：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的多发性神经病（hATTR-PN）（长效皮下注射版）批准情况：2022年FDA批准 • 诺华 RNAi资产：Leqvio（Inclisiran）靶点：PCSK9 适应症：高胆固醇血症，动脉粥样硬化性心血管疾病风险降低批准情况：2020年欧洲EMA批准；2021年底美国FDA批准 • 诺和诺德 RNAi资产：Rivfloza (nedosiran) 靶点：肝脏中乳酸脱氢酶（LDH）mRNA 适应症：治疗9岁及以上、肾功能相对良好的原发性高草酸尿症1型（PH1）患者。作用机制：抑制LDH蛋白表达，减少草酸过度生成，缓解PH1疾病过程，减少肾脏损害风险。批准情况：2023年9月29日FDA正式批准Rivfloza上市。成为继Alnylam的Oxlumo（Lumasiran）之后，全球第二款获批用于PH1治疗的RNAi药物。3.mRNA类 RNA药物资产3.1 1期mRNA资产 • 赛诺菲 SP0237: 季节性流感 mRNA 疫苗适应症：针对 A/H3N2 毒株的季节性流感。 SP0256 – RSV mRNA 疫苗（老年人群）适应症：用于预防老年人群中的呼吸道合胞病毒（RSV）感染。 SP0268 – mRNA 痤疮疫苗适应症：针对痤疮（Acne）的 mRNA 疫苗。 SP0291 – 多价呼吸道病毒 mRNA 疫苗适应症：针对 RSV、人类偏肺病毒（hMPV）和副流感病毒 3 型（PIV3）的组合疫苗，主要用于老年人群。沙眼衣原体（Chlamydia）mRNA 疫苗候选适应症：预防沙眼衣原体感染，主要针对 18 至 29 岁的成人。 • Vertex mRNA资产：VX-522：用于囊性纤维化（CF）的mRNA疗法靶点：CFTR基因（囊性纤维化跨膜电导调节因子）。适应症：无法通过CFTR调节剂治疗的CF（囊性纤维化）患者，尤其是那些由于CFTR基因突变导致CFTR蛋白缺失的患者。作用机制：VX-522是一种mRNA疗法，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送CFTR mRNA至肺部细胞，促使其合成功能性CFTR蛋白，从而恢复氯离子通道的功能。3.2 II期mRNA资产 • Gritstone Bio GRANITE（GRT-C901/GRT-R902）个体化肿瘤新抗原疫苗，采用腺病毒（ChAd68）和自扩增mRNA（samRNA）组成的异源prime-boost策略。适应症：用于治疗转移性微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）。 CORAL 基于自扩增mRNA（samRNA）的COVID-19疫苗，诱导广泛且持久的中和抗体和T细胞免疫反应。 • CureVac/GSK 季节性流感mRNA疫苗候选该疫苗候选基于CureVac的第二代mRNA平台，针对流感病毒株，包括A型和B型毒株。 COVID-19 mRNA疫苗候选CV0601和CV0701 CV0601为单价疫苗，编码Omicron BA.4/5变异株的刺突蛋白；CV0701为二价疫苗，编码Omicron BA.4/5变异株和原始SARS-CoV-2毒株的刺突蛋白。3.3 III期mRNA资产 • 第一三共 DS-5670a（原始毒株单价疫苗）适应症：Covid-19疫苗，作为加强针用于已完成初始疫苗接种的成人和老年人。 DS-5670a/b（原始毒株与Omicron BA.4/5二价疫苗）适应症：Covid-19疫苗，作为加强针用于12岁及以上已完成初始疫苗接种的人群。 DS-5670d（Omicron XBB.1.5单价疫苗）适应症：Covid-19疫苗，作为季节性加强针用于12岁及以上人群，包括未接种疫苗者。 • 默沙东 mRNA资产：V940（mRNA-4157）类型：肿瘤疫苗（个体化mRNA疫苗）适应症：手术切除后的高风险黑色素瘤患者辅助治疗靶点：个体化新抗原（根据患者肿瘤突变特异设计）3.4上市mRNA资产 • Arcturus Therapeutics mRNA资产：KOSTAIVE（ARCT-154 / Zapomeran）类型：自扩增mRNA（sa-mRNA）疫苗适应症：用于预防COVID-19，适用于18岁及以上人群靶点：SARS-CoV-2病毒刺突蛋白（Spike protein） • BioNTech/辉瑞 Comirnaty 类型：mRNA疫苗适应症：用于预防COVID-19，适用于6个月及以上人群靶点：SARS-CoV-2病毒刺突蛋白（Spike protein）获批时间：✓2020年12月获得FDA紧急使用授权，2021年8月获得美国FDA完全批准 • 莫德纳 Spikevax 类型：mRNA疫苗适应症：用于预防COVID-19，适用于6个月及以上人群靶点：SARS-CoV-2病毒刺突蛋白（Spike protein）获批时间：2020年12月18日，美国FDA授予紧急使用授权；2022年1月31日，获得FDA完全批准Ref. TD Cowen. Pharmaceuticals’ websitesEND【企业推荐】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床2期寡核苷酸上市批准信使RNA临床1期

2025-05-15

·阿基米德Biotech

千亿市场，鲶鱼来袭

CVM（心血管及代谢），此词重量将堪比ADC、GLP-1。国内心血管疾病患者约3.3亿人、代谢性疾病患者约4.5亿人。据药融云，2018-2022年，中国心血管药物销售额市场规模保持在1450亿元左右。然而，这个超级市场一潭死水，长期被MNC和仿制药企盘踞。死水微澜，创新例外，国内创新药唯一接近百亿大单品，有望诞生于CVM，验证结构性增量逻辑成立。创新靶点成药，以及创新靶点进一步开发小分子药（口服优势）、小核酸药（超长效），让增量Buff拉满。Biotech在站稳肿瘤领域后，正挟创新靶点集体进军CVM。CVM市场将分层，保底层是集采仿制药，量大管饱，承担普惠的社会责任，中间层是口服创新药和次新靶点单抗药或多肽药，顶层是高价值的小核酸药、基因编辑疗法和全新靶点单抗药或多肽药。拿下中间层和顶层，Biotech将改变命运，享受慢病用药品牌依赖度高、生命周期长的红利。散发着腐烂气息的千亿江湖，因为鲶鱼涌入而重生。2023年主要降脂药品种价格梳理，初步呈现价格分层资料来源：新康界，赛柏蓝，药智网，各药品说明书，华福证券研究所01 MNC凭老药霸屏依旧，仿制药拼老命只赚吆喝国内CVM慢病用药，曾经几乎被MNC垄断。据米内网，2021年中国城市实体药店终端降压药TOP10品牌市场份额、降糖药TOP10品牌市场份额、降脂药TOP10品牌市场份额，外企分别占9席、9席、6席。集采让原研药出局，打破药品阶层板结化？据米内网，2024年Q1-Q3重点省市公立医院终端高血压用药市场品牌TOP20中，外企占据15席；2024年中国零售药店终端糖尿病用药（化+生）品牌TOP20中，外企占据17席；2024年Q1-Q3中国零售药店终端内服血脂调节剂品牌TOP20中，外企占据7席。降压药、降糖药原研霸屏依旧，原研崇拜本质上是一种品牌依赖，客户粘度高，服用周期长，不会轻易中途换药。降脂药市场格局表面上受到国产集采品种的强劲冲击。据药智数据，阿托伐他汀钙片作为首批国家集采的血脂调节药大品种，在执行中标结果前的最后一个完整年度（2018年），在国内公立医疗机构的销售量为16.08亿片，辉瑞原研药为8.87亿片，占比55%，到2023年，阿托伐他汀钙片已增长至30.46亿片，辉瑞原研药为8.51亿片，占比降至28%。齐鲁制药勇夺阿托伐他汀钙片市场销量第一，销量占比47%，紧随其后的是乐普制药和东瑞制药（原兴安药业），销量占比分别为10%和9%。一看销售额，结局就反转。阿托伐他汀钙片2018年国内公立医疗机构销售额为105.01亿元，其中，辉瑞原研药占市场份额71%，集采之后，辉瑞市场份额不降反升，2023年达到83%。国产负责管饱，进口负责赚钱？然而，一旦涉及集采，终究没有赢家。CVM大品种被集采暴击，阿托伐他汀钙片销售额由2018年超100亿下滑至2020年不足55亿元；瑞舒伐他汀钙片由2018年超60亿元下滑至2021年不足25亿元；苯磺酸氨氯地平片由2018年近50亿元下滑至2020年不足23亿元。在CVM未被集采的领域，一个接近百亿元的大单品正冉冉升起。阿斯利康当家花旦达格列净（SGLT-2抑制剂），身披未被集采+原研战袍，据米内网，2024H1在国内三大终端六大市场的销售额接近35亿元，同比增长39.16%，按此趋势（据阿斯利康财报，达格列净全球销售额2024年同比增长31%，2025Q1同比增长16%），2025年或2026年将接近100亿元。达格列净被视为新型降糖药，其实不太新了，最早于2012年11月在欧洲批准上市，2017年3月在中国获批上市，到2022年，达格列净仍然占据国内SGLT-2药物82.6%的市场份额。整个CVM药物迭代缓慢。即使上市近30年，即使是被集采按在地上摩擦，他汀类药物仍是血脂异常治疗基石，据药智数据，2024年前三季度的样本医院血脂调节剂化药销售额中，阿托伐他汀钙片和瑞舒伐他汀钙片的占比超过50%。这一潭死水，体现为药物迭代缓慢，MNC凭借原研老药霸屏依旧，仿制药拼了老命只赚一个吆喝。是时候，来一群鲶鱼了。这群鲶鱼正是迅速崛起的创新药企。创新药大本营在港股，而港股跟踪创新药最权威的指数是HSHKBIO，恒生医药ETF（159892）是HSHKBIO指数下规模最大的ETF，最新规模达到约47亿元。今年以来（截至5月14日），HSHKBIO累计上涨26.35%，跑赢同期恒生科技指数。随着源头创新、差异化创新能力的增强，创新药是未来中国投资主线之一，不要错过这一历史机遇。由于对专业知识要求太高，港股医药投资，最稳妥的选择还是ETF基金（159892恒生医药ETF）。这只基金也有对应的场外基金(A类：016970；C类：016971)，费率在同类属于最低档水平，可供长期定投。02 国产创新靶点药物，冲击三大旧格局仿制药未竟的任务，将由国产创新药完成。如果非要给恒瑞医药的创新转型找一个拐点标志，当属2025年3月将Lp (a)口服小分子项目HRS-5346海外权益许可给默沙东，首付款2亿美元，交易总额19.7亿美元。这次BD令人全然耳目一新，不仅含新量远超恒瑞既往BD，而且在整个国产创新药出海事件中都属顶级水平，体现出恒瑞早研能力的巨大飞跃。这次BD不是发生于我们擅长的工程抗体领域，而是长期落后的CVM领域，更加意义非凡。对标海外大厂阿斯利康、罗氏的CVRM（心血管、肾脏及代谢疾病）业务线，信达生物搭建CVM领域全方位能力体系：降脂管线首个国产PCSK9单抗新进入国家医保目录生效；代谢管线玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）——全球首个进入III期GLP-1R/GCGR双靶点减重药，预计2025年中获批；痛风管线替古索司他（XO抑制剂）美国II期数据疗效优异，海外II期和国内II期同时推进；降压管线小核酸药物AGT siRNA国内I期已启动。CVM三大旧格局将经受国产创新靶点药物冲击。代谢领域，以信达生物玛仕度肽为代表的GLP-1药物即将汹涌而至，围绕GLP-1升级，以来凯医药LAE102（ActRIIA单抗）为代表的早研药物，在增肌、增加能量消耗、停药不反弹的痛点上进行探索；降压领域，中国约有2.6亿高血压患者，且高血压控制率较低，仅为16%，AGT是RAAS通路的上游靶点，RNA疗法可沉默肝源性AGT基因表达，有望克服RAS逃逸，解决高血压治疗耐药和依从性差的问题，半年给药一次，国产8款靶向AGT小核酸药物已进入临床，包括舶望制药 BW-00163、圣因生物/信达生物SGB-3908、石药集团SYH2062、恒瑞医药HRS-9563、成都先衍生物LDR2402、昂拓生物ART101、施能康/华东医药SNK-2726、大睿生物RN1871；限于篇幅，今天分析重点为新型降脂药。降脂领域仍存较大未满足需求。任何一种他汀类药物剂量倍增时，LDL⁃C（低密度脂蛋白胆固醇）进一步降低幅度仅约6%，此所谓“他汀类药物疗效6%效应，即LDL-C疗效不足；部分患者存在他汀不耐受的情况，包括肝功能异常、他汀类药物相关肌肉并发症、新发糖尿病以及其他不良反应；脂蛋白(a)也称Lp(a)，Lp(a)水平的增加与心血管疾病风险的增加直接相关，其浓度几乎完全由遗传决定，传统降脂药物（如他汀类）作用有限。全球靶向PCSK9药物在研情况梳理截至2025年2月PCSK9PCSK9蛋白与LDL-R直接结合，相较他汀类药物的间接作用，PCSK9抑制剂可以更精准地降低LDL-C水平，对他汀不耐受的血脂异常患者，或难治性高胆固醇血症患者，均有较好疗效，肝肾副作用也相对较小。PCSK9单抗可使LDL-C水平降低达50%~70%，每2周1次皮下注射，但“一辈子打针”的心理负担沉重，长期依从性不佳。安进依洛尤单抗（2015年上市）、赛诺菲/再生元阿利西尤单抗（2015年上市）2024年全球销售额分别为22.2亿美元、12.5亿美元，分别同比增长35.4%、14.7%，并没有成为超级爆款。PCSK9三个潜力方向或可期待。一是开发小核酸药物，诺华Leqvio是全球首款上市的siRNA降血脂药物，2024年全球销售额7.5亿美元，同比增长108.3%，能够强效持久降低LDL-C，长期达标率达80%，亚洲人群降幅高于PCSK9单抗，关键是一年仅需两针（第三个月加强针后）。阿斯利康反义寡核苷酸（ASO）AZD8233可显著降低PCSK9及LDL-C水平73%~79%，这是迄今为止报道的所有PCSK9靶向药物中可使LDL-C水平降低最高的药物。国内石药集团、悦康药业、瑞博生物、圣因生物均在开发PCSK9 siRNA。二是开发口服药物。默沙东MK-0616是全球首个口服PCSK9抑制剂，属于大环肽类药物，可阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合，IIb期临床研究中30mg组降低LDL-C水平达60.9%，已推至临床III期。阿斯利康AZD0780是一种PCSK9小分子抑制剂，基于瑞舒伐他汀再用药，LDL-C水平下降52%（联用下降78%）。三是开发PCSK9基因编辑技术。通过CRISPR–Cas基因编辑技术可实现PCSK9的永久抑制，有望实现一次注射，终生降血脂。今年4月，信立泰从尧唐生物引进的靶向PCSK9碱基编辑药物YOLT-101临床试验申请获得受理。YOLT-101 IIT研究数据显示，4周时，高剂量组受试者LDL-C最高降幅近80%。Lp（a）Lp(a)作为降脂治疗的新靶点，全球暂无药物获批上市。在中国，约有20%人群的Lp(a)水平异常。目前全球约有13款用于降低Lp(a)水平的药物处于研发阶段，其中进展最快的3个项目均已进入III期临床试验，分别为ASO疗法诺华Pelacarsen，以及siRNA疗法安进Olpasiran、礼来Lepodisiran。今年3月，礼来长效siRNA疗法II期研究结果出炉，lepodisiran在最高剂量（400mg）下，使Lp(a)水平在治疗后60至180天期间平均降低93.9%，达到主要终点，其中一些患者的降低时间持续近1.5年。国内进展最快的为舶望制药siRNA药物BW-01，已进入II期临床。恒瑞医药、石药集团、信立泰、京新药业、靖因药业均在布局靶向Lp(a)药物。APOC3siRNA热门靶点之一，改善脂质紊乱的新途径，主要针对高甘油三酯血症及罕见疾病。瑞博生物RBD5044是全球第二个进入临床开发的APOC3 siRNA。Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻研发的APOC3 siRNA 药物Plozasiran（VSA001），2025年 3 月针对中国家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的 III 期临床试验获得积极顶线数据，成功达到主要疗效终点和所有关键次要终点。ANGPTL3主要针对他汀类药物无效的高甘油三酯血症和家族性混合型高脂血症，有望成为罕见遗传病患者的曙光，目前全球仅有一款药物获FDA批准上市。恒瑞医药SHR-1918是ANGPTL3靶向单抗药物，进入Ⅲ期临床。润佳医药/君实生物、Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻、诺华/舶望制药均在开发ANGPTL3 siRNA。CETP一度被视为心血管重要靶点，却成为MNC的坟场，辉瑞、罗氏、礼来和默沙东均受阻。现存在研药物仅4款，均为口服小分子，NewAmsterdam制药公司于2024年12月公布了ObicetrapibⅢ期BROADWAY试验的积极结果，或成为该靶点的破局者。在CVM创新靶点上，国内创新药与MNC不存在技术代差，部分甚至站在同一起跑线上。恒瑞医药、信达生物、信立泰已成为CVM领军企业，大量Biotech更是风起云涌，不仅分享国内千亿市场的增量机会，还将出现更多大型BD。

核酸药物抗体药物偶联物带量采购基因疗法

2025-05-15

·抗体圈

RNA疗法的进展及创新挑战

摘要：在过去的十年中，RNA疗法已经从一个很有前途的概念发展成为医疗保健和制药领域最令人兴奋的前沿领域之一。该领域现在正在进入许多人所说的复兴或“RNAissance”，基因工程和递送系统的进步正在推动该领域开展更雄心勃勃的开发工作。然而，这种复兴正在以前所未有的速度发生，如果该领域要充分发挥其潜力，就需要不同的思维方式。认识到这一需求，本文将对RNA医疗产品领域以及这一革命性和改变游戏规则的技术平台实现的潜在长期创新和政策转变提供前瞻性视角。一.mRNA疫苗开发：结构、研究领域和领域以及关键里程碑二.基于RNA的治疗和疫苗方式备注：ALAδ-氨基乙酰丙酸、ASO反义寡核苷酸、CoV冠状病毒、CRISPR成簇规则间隔的短回文重复序列、gRNA向导RNA、HIV人类免疫缺陷病毒、IM肌内注射、IT鞘内静脉注射、LDL低密度脂蛋白、miRNAmicroRNA、MoA作用机制、mRNA信使RNA、PCSK9前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型、RNAiRNA干扰、siRNA小干扰RNA、SARS严重急性呼吸系统综合症、SC皮下SMN存活运动神经元、VEGF血管内皮生长因子。三.常见的线性mRNA序列修饰IRES内部核糖体进入位点、mRNA信使RNA、ORF开放阅读框、UTR非翻译区。四.当前的RMP市场五.应对RNA医疗产品开发的关键挑战基于RNA的医疗产品彻底改变医疗保健格局的潜力是不可否认的。然而，在RMP充分发挥其潜力之前，仍有许多制造挑战需要克服 RMP的主要挑战是实现治疗效果的精确时间和位置，而不仅仅是短期和有限的影响。这一挑战的一个关键方面是最大限度地减少脱靶毒性和不需要的免疫原性，同时达到所需的靶蛋白表达水平。RNA疗法和疫苗的脱靶效应会导致意想不到的生物反应，这已经被广泛审查，从而破坏了使RNA疗法具有吸引力的精确性。此外，最近的研究表明，mRNA疫苗导致IFN-I和促炎细胞因子的产生在刺激免疫反应和提高疫苗功效的同时，也可能导致免疫学不良反应。这种不需要的反应可能会给患者带来副作用，例如在接种mRNACOVID-19疫苗后观察到的副作用。许多接受者经历了某种类型的副作用，从轻微到重度不等.虽然局部反应（例如注射部位肿胀和发红）通常是可控的，但全身反应可能更令人担忧。还报告了与这些疫苗有关的罕见但严重的不良事件，包括心肌梗塞、中风或过敏反应，这凸显了进一步调查和监测潜在副作用的必要性。为了在不同疾病阶段使用RNA的多功能性来扩大可治疗疾病的数量，我们需要克服这个限速步骤。这需要对分子机制、药物递送技术和控释有透彻的理解。除了这些障碍之外，另一个重要的考虑因素是每种疾病或病症所代表的独特挑战。例如，在基于RNA的方法成为糖缀合疫苗的可行竞争对手之前，可能需要大量实施合成生物学。虽然RNA为探索和开发潜在解决方案提供了一个强大的平台，但不应指望它会单枪匹马地彻底改变制药行业。相反，RNA提供了一个探索和开发解决方案的平台，利用信息和技术对于我们成功利用RNA的潜力至关重要。与免疫系统的兼容性带来了另一个挑战。例如，低效的B细胞靶向阻碍了针对SARS-CoV-2、HIV和流感等疾病的广泛中和疫苗的开发。此外，将强大的体液反应与有效的T细胞介导的免疫相结合仍然难以捉摸，尤其是在粘膜部位。同样重要的是，不要忽视与特定免疫亚群相关的潜在不良反应，例如NK/单核细胞亚群、树突状细胞亚群和NKT样细胞。这些亚群发挥着双重作用，既提高了疫苗的功效，又导致了副作用，强调了实现平衡免疫反应对疫苗安全性的重要性。RMP成分，例如LNP，也可以决定免疫系统的相互作用。例如，mRNA疫苗中使用的LNP具有独特的物理和化学特性，决定了它们与免疫系统的相互作用。尽管LNP可以作为佐剂来放大特异性免疫反应，但它们强大的免疫原性可能是一把双刃剑，可能会引发炎症。值得注意的是，已发现LNP，尤其是那些具有可电离脂质的LNP，可以刺激促炎细胞因子并激活抗体和T细胞反应130,131,132。 BioMarin和Ionis Pharmaceuticals的经验是应对此类挑战的案例研究。BioMarin基于RNA的产品Kyndrisa旨在治疗杜氏肌营养不良症，由于有效性证据不足、安全问题和缺乏抗肌萎缩蛋白阳性纤维，未能获得FDA的批准。同样，尽管Ionis Pharmaceuticals的ION449在2b期SOLANO研究中显示LDL-C水平显着降低，但该药物不符合预先指定的疗效标准，导致决定停止推进至3期。与任何新技术或方法一样，也存在潜在的缺点和担忧。开发和批准的快速步伐可能会导致监管监督或数据差距，从而影响患者安全。此外，专注于基于平台的营销可能会导致对罕见病或可能不适合平台战略的利基市场的关注和投资减少。基于平台的营销的出现也可能进一步加剧现有的医疗保健差距，特别是如果服务不足社区的患者无法获得最新技术或治疗选择有限。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

信使RNA核酸药物寡核苷酸siRNA疫苗

100 项与 AZD-8233 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
高脂血症	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	捷克	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	丹麦	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	匈牙利	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	荷兰	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	波兰	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	斯洛伐克	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	西班牙	AstraZeneca PLC	2021-07-07
血脂障碍	临床2期	日本	AstraZeneca PLC	2021-01-20
终末期肾脏病	临床1期	波兰	AstraZeneca PLC	2022-08-10

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04823611 (HAYATE, CTgov)	临床1/2期	血脂障碍	87	Part A:Placebo (Part A:Placebo)	蓋鏇選窪醖獵網蓋繭蓋(膚簾鬱願積膚製鬱範窪) = 夢蓋選製鑰鏇艱艱糧餘襯夢選製襯獵顧襯壓衊 (廠構蓋觸鹽製憲糧選壓, 窪壓願鬱獵繭簾壓顧遞 ~ 網膚壓繭醖簾糧鬱廠鹽) 更多	-	2024-12-24
				Part B:Placebo (Part B:Placebo)	壓簾憲鑰糧蓋顧積簾築(廠鏇窪窪襯繭獵齋選衊) = 繭膚窪鏇膚鹽鹹遞願齋衊鬱鏇鹹鏇遞獵繭製餘 (遞鑰觸餘窪構遞範齋鏇, 夢鹹觸範淵蓋廠鏇壓憲 ~ 鬱顧鹽獵壓遞鑰簾遞夢) 更多
NCT04964557 (SOLANO, CTgov)	临床2期	高脂血症	411	AZD8233 (AZD8233)	遞積壓築膚壓鏇糧選廠(築窪膚願網襯淵積鏇繭) = 獵壓繭鹹鏇衊願鹹衊艱繭鹹築衊夢廠簾鏇壓簾 (艱廠廠膚繭觸範鹹遞簾, 鹹構夢鏇鏇衊觸襯艱鏇 ~ 憲廠鏇窪醖獵鏇齋窪願) 更多	-	2023-12-15
				Placebo (Placebo)	遞積壓築膚壓鏇糧選廠(築窪膚願網襯淵積鏇繭) = 鏇繭觸願蓋膚選夢觸鑰繭鹹築衊夢廠簾鏇壓簾 (艱廠廠膚繭觸範鹹遞簾, 襯觸選鏇選鹽願壓鹹窪 ~ 鏇繭襯廠蓋齋鬱構糧網) 更多
NCT04641299 (CTgov)	临床2期	血脂障碍	119	Placebo (Placebo)	窪鬱醖襯積夢積糧繭鬱(顧鏇壓範顧鹽壓窪壓積) = 範夢鑰餘網膚糧醖鑰襯衊夢壓齋製窪齋廠選膚 (衊選繭齋衊鬱齋鬱鏇鬱, 範鏇壓糧網鹹憲鬱壓構 ~ 鏇鹹積衊範鏇鬱遞構繭) 更多	-	2022-11-18
				AZD8233 (AZD8233 High Dose)	窪鬱醖襯積夢積糧繭鬱(顧鏇壓範顧鹽壓窪壓積) = 獵範鏇繭築獵觸顧鬱鏇衊夢壓齋製窪齋廠選膚 (衊選繭齋衊鬱齋鬱鏇鬱, 網淵齋蓋襯鹽築壓窪繭 ~ 遞窪積鏇蓋夢廠鹽鹽遞) 更多
NCT04964557 (SOLANO, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	高胆固醇血症	411	AZD-8233	築淵選網淵願構選壓衊(艱壓廠蓋獵淵顧蓋願築): difference = -62.3, P-Value = <0.001	积极	2022-09-23
				Placebo
NCT03593785 (AHA2020) 人工标引	临床1期	高胆固醇血症	56	AZD8233	積醖遞鏇鏇製範鬱願獵(齋鏇築獵夢蓋構醖壓壓) = no serious adverse events were reported 壓醖鹹衊淵觸鹽築艱鏇 (襯遞餘窪憲鏇衊積築夢 )	积极	2020-11-12
				Placebo