AZD-8233

来源：药渡撰文：Sober     编辑：维他命小核酸药物作用于蛋白质上游，相比传统药物优势明显，市场潜力巨大，有望引领第三次现代制药浪潮，随着2023年4款小核酸药物的相继上市，小核酸药物赛道关注度持续提升，2024开年1个月国内外药企交易活跃，小核酸药物成为MNC挖掘的新金矿。适应症的选择是小核酸药物研发和生产的第一步，先前已上市的小核酸药物适应症多集中在罕见病领域，患者群体有限，近期各大企业多依托现有管线，围绕患者群体大的心血管代谢疾病适应症重点合作发力，预计未来随着适应症的持续突破，小核酸药物将迎来发展新拐点。PART.01早期适应症聚焦罕见病适应症突破将拓宽市场前景根据中心法则，基因信息储存在DNA中，通过转录生成RNA后翻译成蛋白质，人体的大部分基因属于非编码基因，编码的蛋白质中有85%属于不可成药靶点。传统的小分子药物和抗体药是以蛋白质作为靶点，蛋白质三维结构复杂，药物筛选周期长。而核酸药物是以核酸为靶标，遵循碱基互补配对原则，作用于蛋白质合成上游，通过对蛋白翻译过程的调控来实现疾病治疗，仅需确定靶标mRNA的序列，具有靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。核酸药物可以分为小核酸药物和mRNA类药物两类，小核酸药物包括RNAi药物（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）以及核酸适配体等，目前上市产品主要集中在siRNA及ASO。ASO与靶标mRNA结合通过诱导降解、空间位阻阻碍翻译或影响核酶剪切性调节等方式调控表达；siRNA包含正义链和反义链，它与AGO2等结合形成沉默诱导复合体（RISC），正义链被降解，反义链指导RISC识别与结合到靶标mRNA的相应位点，通过复合体中的核糖核酸酶剪切靶mRNA，从而达到调节靶基因的蛋白表达。小核酸药物产业近年来快速发展，2023年迎来爆发，共有4款小核酸药物相继上市，分别是：渤健/Ionis合作开发的全球首款治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的ASO药物Tofersen；诺和诺德33亿美元引进的针对PH1的RNAi疗法Nedosiran；安斯泰来的核酸适配体药物Izervay；阿斯利康/Ionis合作开发的针对ATTR的ASO疗法eplontersen。目前，累计有19款小核酸药物上市，其中有3款已退市，尚有9款ASO药物、6款siRNA药物和1款适配体药物在市。表1. 19款已上市小核酸药物详情，来源：广州罕见病基因治疗联盟从获批适应症来看，除Inclisiran（leqvio）外，获批小核酸药物均针对罕见病，如杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩症等。从市场来看，2022年全球小核酸药物实现销售额约38亿美元，过去五年复合年均增长率（CAGR）约30%。其中，渤健与Ionis开发的Nusinersen（商品名Spinraza）作为全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩（SMA）的药物销售额始终领先，2022年全球销售额17.94亿美元。在国内，Spinraza于2022年1月1日纳入国家医保正式执行后，由原来的70多万降至3万多/针。图1. 全球siRNA、ASO药物销售数据，来源：各公司财报，国信证券研究所整理根据沙利文统计，小核酸药物全球市场规模从2016年的0.1亿美元已增长至2021年的32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。未来随着针对患者群体广泛的小核酸药物的上市，将进一步驱动市场的快速发展，预计2025年全球小核酸药物的市场销售额将突破100亿美元。国内患者群体基数大，临床需求多，随着技术的突破和企业的成熟，预计2030年我国小核酸药物市场将达到100亿元。根据测算，2034年国内的核酸药市场空间约为1019亿元（除去mRNA新冠疫苗以及罕见病相关药品），其中传染病（慢性乙型肝炎）的市场空间约为540亿元，慢性病（心血管疾病、II型糖尿病）的市场空间约为450亿元。图2.全球及国内小核酸药物市场规模详情，来源：众诚智库PART.02众药企推进新适应症布局或在心血管代谢领域大展拳脚诺华的长效降脂药Inclisiran（leqvio）作为全球首个非罕见病领域获批的小核酸药物，是小核酸药物适应症突破的里程碑。Inclisiran于2020年12月在欧盟首次获批用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常，其后于2021年12月获FDA批准上市。2023年8月22日，Inclisiran注射液获得NMPA批准上市。Inclisiran的销售成绩也相当亮眼，2022年销售额就达到了1.12亿美元，2023年上半年，Inclisiran上半年销量增长了近3倍（+293%），达到1.42亿美元，成为了诺华2023 Q2的业绩增长引擎之一。相关文章回顾：9988元/针，一针管半年，超长效降脂药Inclisiran国内开打！Inclisiran的成功揭示了小核酸药物在心血管领域的强大市场潜力，随着国内小核酸药物创新药企的发展，国内外企业纷纷入场，通过合作或并购方式切入小核酸赛道，拓宽罕见病、心血管代谢疾病的药物版图。小核酸药物的最新交易提示，心血管适应症的突破可能是小核酸药物迎来发展的新拐点，具体如下。RBD702201瑞博生物 & 齐鲁制药2023年12月15日，瑞博生物宣布与齐鲁制药签订技术许可协议，将抗PCSK9小核酸新药RBD7022在大中华区（中国大陆、香港及澳门）的开发、生产和商业化权利授权许可给齐鲁制药。RBD7022是瑞博生物基于其自主创新的RIBO-GalSTARTM肝靶向递送技术而开发的一款旨在治疗高血脂症的GalNAc缀合siRNA药物，目前处于I期临床研究阶段。已有的研究数据显示，RBD7022具有良好的安全性和耐受性，降脂效果显著，有望实现数月甚至更长周期的给药间隔，极大地提高患者的依从性。根据技术许可协议，齐鲁制药将获得RBD7022在大中华区域内的临床开发、生产和商业化权利，瑞博生物将获得总计超过7亿元人民币的首付款和里程碑付款，以及最高两位数的特许权使用费率。SGB-390802信达生物 & 圣因生物2023年12月27日，信达生物与圣因生物宣布达成战略合作协议，共同开发靶向血管紧张素原（Angiotensinogen，AGT）的小核酸（siRNA）候选药物SGB-3908用于治疗高血压，同时信达生物获得该药物未来开发、生产和商业化的独家选择权。治疗NASH/MASH的小核酸创新疗法03勃林格殷格翰 & 瑞博生物2024年1月3日，勃林格殷格翰携手瑞博生物宣布将共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法。这一合作将瑞博在siRNA药物领域早期研究和临床开发的领先经验与勃林格殷格翰致力于改善心血管、肾脏和代谢疾病（CRM）患者生活质量的承诺紧密结合在一起。利用瑞博领先的RIBO-GalSTARTM技术平台能够特异性靶向肝细胞中的致病基因，选择性抑制其mRNA，从而开发小核酸（RNAi）疗法。根据双方合作条款，瑞博除了将收到一笔预付款外，在此次多靶点合作项目中，瑞博将有权获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款，以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过20亿美元。RNAi疗法04诺华 & 舶望制药2024年1月7日，舶望制药（Argo Biopharma）宣布，已与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。Argo将从诺华获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税，两项交易潜在总价值高达41.65亿美元。根据第一份协议，Argo将一款针对心血管疾病的I期临床产品的全球开发和商业化权益独家许可给诺华。此外，诺华还将获得针对心血管疾病的至多2个额外靶点的化合物潜在许可选择。根据第二份协议，Argo将一款用于心血管疾病治疗的I/IIa期临床阶段项目大中华区以外开发和商业化权益独家许可给诺华。相关文章回顾：超60亿美元！前有瑞博 后有舶望，这泼天的富贵终于轮到了小核酸PART.03小核酸药物在心血管领域的热门靶点PCSK9PCSK9是一种参与调节肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）生命周期的分泌性蛋白，可与LDLR的胞外结构域结合，使LDLR在溶酶体中的降解增强，从而引起循环低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平增高。低密度脂蛋白受体（LDLR）对维持体内胆固醇稳态，以及调节肝脏对LDL-C代谢方面发挥重要作用，编码LDLR及其配体（APOB）或是PCSK9的基因发生突变时，可能导致严重的高胆固醇血症，PCSK9抑制剂可以抑制上述过程而降低血浆LDL-C水平。目前，国内共有4款PCSK9抑制剂药物，其中三款为单抗，分别是安进/安斯泰来的依洛尤单抗（瑞百安Repatha，Evolocumab）、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（波立达Praluent，Alirocumab）和于2023年8月16日刚获批的信达生物的托莱西单抗（商品名：信必乐®），小核酸药物只有一款为诺华的Inclisiran（leqvio）。相比于单抗，小核酸药物的优势在于可以减少注射次数，可以半年一次皮下给药。表2. 部分已上市及临床阶段PCSK9药物对比，来源：国信证券（引领现代制药的第三波浪潮，小核酸药物带来全新治疗范式）PCSK9靶点展现出来的潜力，在吸引着国内外玩家加速布局。除上市的Inclisiran（leqvio）外，全球共有14条PCSK9小核酸管线，进展较快的Ionis/阿斯利康的AZD8233、Civi/罗氏的CiVi007，已进入临床II期；国内企业共有7条PCSK9小核酸管线，进展较快的大睿生物的RN0191、圣因生物的SGB-3403、瑞博生物的RBD7022（SR043），已进入临床I期。表3. 全球已上市及在研PCSK9小核酸管线，来源：猎药人俱乐部AGT肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是调节血压、体液平衡和电解质稳态的一条激素通路。当血压下降而释放肾素时，该系统被激活。血管紧张素原（AGT）被肾素裂解产生血管紧张素 I（Ang I），随后通过血管紧张素转换酶（ACE）转化为生血管紧张素 II（Ang II），导致血压增加，抑制AGT具有公认的抗高血压效果。小核酸药物能够降低肾功能障碍，安全性更好，甚至能够实现半年一次给药，依从性更好。据不完全统计，全球处于临床阶段的AGT靶点的小核酸疗法有9种：其中Zilebesiran是目前研发进展最为靠前的RNAi疗法。2023年9月，罗氏和Alnylam共同宣布，Zilebesiran的II期KARDIA-1研究达到主要终点。KARDIA-1是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心全球性临床试验，旨在评估Zilebesiran作为单药治疗轻度至中度高血压成人患者的疗效和安全性。研究显示，在第3个月随访时，300mg和600mg剂量组的24小时平均收缩压降幅均超过15mmHg（p<0.0001）。该研究还达到了关键的次要终点，随访6个月内平均收缩压持续下降，6个月后在不服用任何药物的情况下，Zilebesiran组患者可能经历24h平均收缩压超过20mmHg，支持每季度或每半年给药一次。表4. 全球处于临床阶段的AGT靶点小核酸疗法，来源：凯莱英药闻PART.04国内代表企业管线布局瑞博生物瑞博生物成立于2007年，是一家致力于开发RNA干扰（RNAi）药物的创新型研发企业，致力于小核酸化学修饰和药物递送技术的迭代研发，建立了自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期，自主研发的GalNAc小核酸药物递送技术平台RIBO-GalSTARTM具有国际竞争水平的高度特异肝靶向和高效、长效特征。目前，公司已进入小核酸药物品种的快速开发阶段，拥有8款临床品种，其中5款基于RIBO-GalSTARTM技术。表5. 瑞博生物研发管线，来源：其官网圣诺医药2007年，圣诺医药成立，利用其特色等多肽纳米颗粒（PNP）递送平台GalNAc平台进行小核酸药物研发。公司研发管线丰富，适应症涵盖肿瘤、医学美容、抗病毒和心血管疾病等，极具差异化。圣诺医药2023年在临床管线方面精简聚焦，重点推动三个品种等临床研究。1）STP705治疗皮肤鳞状细胞癌；2）STP707针对实体瘤；3）STP122G对抗内源型凝血。表6. 圣诺医药研发管线，来源：其官网舶望制药舶望制药（Argo Biopharma）成立于2021年4月，专注于siRNA药物的开发。利用其行业领先的siRNA平台技术RADS（RNA molecules with superior Activity，Durability，and Safety），为广泛的适应症建立了丰富而差异化的siRNA候选药物管线。它于2021年完成500万美元等天使轮融资和6300万美元的A轮融资，2023年9月完成超过4000万美元A+轮融资。表7. 舶望制药研发管线，来源：其官网参考资料：1. 各公司官网2. 清华五道口科创金融研究中心2023年11月《小核酸药物行业图谱》3. 众诚智库《2022年中国核酸药物行业短报》4. 国信证券《引领现代制药的第三波浪潮，小核酸药物带来全新治疗模式》5. 太平洋证券《小核酸药物关注度提升，创新药出海潮持续》*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！GLP-1减肥药：2024年将迎来“飞龙在天”还是“亢龙有悔”？23年财报 | Wegovy暴涨420%，司美格鲁肽大卖211亿美元，诺和诺德市值破5000亿美元K药大卖250亿美元锁定新“药王”，HPV疫苗营收89亿美元 | 默沙东2023年财报

▎药明康德内容团队报道近期，中国靶向PCSK9创新疗法领域迎来了诸多里程碑进展。比如：昨日（8月22日），诺华（Novartis）开发的靶向PCSK9的小干扰核酸（siRNA）疗法获批上市；8月16日，信达生物的抗PCSK9单抗获批上市；此外，君实生物、康方生物、恒瑞医药的抗PCSK9单抗也分别于今年递交了新药上市申请。这一系列进展意味着靶向PCSK9的创新疗法正在加速惠及更多患者。公开资料显示，PCSK9基因于2003年被首次报道，经过20年的发展，如今已成为创新药研发领域的一个备受瞩目的靶点。那么，PCSK9与疾病的发生到底有着怎样的关联？针对该靶点的药物开发目前都取得了哪些进展和突破？展望未来，PCSK9靶向疗法还有望惠及哪些患者？PCSK9：降脂药领域的新靶点时间拨回到十年前。以阿托伐他汀为代表的他汀类药物一直是降血脂领域的重要药物。但遗憾的是，仍有一部分患者的血脂水平无法得到很好的控制。而血脂水平与心血管疾病的发生发展、致残和致死等关系密切。根据2013年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏病协会（AHA）发布的《控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南》，他汀类药物剂量即使在初始剂量基础上翻倍，降脂获益仅增加6%。这被科学界称为“他汀的瓶颈”。为了克服这个难题，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）出现在药物开发的舞台。研究发现，PCSK9不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关，还能够有效调节体内脂质代谢水平，影响冠心病的发生发展。从作用机制来看，血液中的PCSK9可以与细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）发生特异性结合形成复合物并转运至溶酶体，导致LDLR加速降解，从而使血浆LDL-C水平升高，而LDL-C水平与心血管疾病的发生率密切相关。▲PCSK9作用机制及PCSK9单抗（图片来源：参考资料[3]）另一方面，PCSK9还可通过其它作用机制调节LDL-C水平。研究发现，PCSK9基因突变也会对LDL-C的水平有影响，比如：PCSK9功能获得性突变会通过降低LDLR水平引起高胆固醇血症，而功能缺失型突变则与降低LDL-C水平、降低冠心病风险有关。因此，抑制PCSK9可以降低体内LDL-C水平进而达到治疗疾病的目的。多项大型临床研究也表明，他汀类药物治疗欠佳的高脂血症患者接受PCSK9抑制剂治疗后，LDL-C水平显著降低，而PCSK9抑制剂联用他汀类药物效果更好。抗PCSK9单抗率先取得突破基于这些重要的研究发现，PCSK9成为了心血管领域的新兴靶点，并被诸多大型医药公司关注。其中，最先取得突破的是抗PCSK9单抗药物开发领域。赛诺菲（Sanofi）/再生元（Regeneron）公司的PCSK9抑制剂阿利西尤单抗是研究进度较快的产品之一。为了加速该产品的获批，2014年8月，两家公司花费6750万美元为该药购买了一张美国FDA的加速审评券，将阿利西尤单抗的审批时间缩短了4个月。2015年7月，阿利西尤单抗获FDA批准上市，用于杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的治疗或他汀治疗无效的心血管高危人群，该药也成为了第一个在美国获批上市的PCSK9抑制剂。根据2015年发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一项3期临床数据，在治疗52周后，阿利西尤单抗组LDL-C水平降低了61%，而安慰剂组LDL-C水平上升了0.8%。一年后，安进（Amgen）开发的PCSK9抑制剂依洛尤单抗（evolocumab）也获FDA批准上市，用于杂合子或纯合子家族性高胆固醇血症患者及临床动脉粥样硬化心血管病患者的降脂治疗。根据同年发表在《柳叶刀》（The Lancet）上的一项3期临床研究结果，与安慰剂组比较，依洛尤单抗两个剂量组LDL-C水平均显著降低，且耐受性良好。上述两款PCSK9抑制剂均属于单克隆抗体。这类药物具有靶向性强、特异性高、作用机制明确等优势，因此也成为了PCSK9靶向疗法领域研发较多的药物类型。但这类药物类型也面临着局限性，例如皮下注射的给药方式对患者依从性要求很高，而心血管疾病又需要长期用药，这在一定程度上限制了其临床应用。图片来源：123RFsiRNA、小分子等，带来更多治疗选择随着进展的进展，科学们开始探索开发靶向PCSK9的更多药物类型，包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、基因编辑疗法、疫苗、小分子、类抗体蛋白药等等，以期为患者带来更多的治疗选择。目前，靶向PCSK9的siRNA疗法已经有药物获批上市。篇头提到的诺华的英克司兰钠注射液（inclisiran）就是这类药物。英克司兰通过与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低其水平，防止肝脏生成PCSK9蛋白。研究显示，对于使用最大耐受剂量的他汀治疗后仍无法使LDL-C达标的患者，英克司兰可降低LDL-C水平达54%。此外，这款长效疗法也给患者提供了一种更友好、便捷的给药方式。目前，该药已在欧盟、美国和中国获批上市。根据诺华公司新闻稿，它是首个能够降低LDL-C的siRNA疗法。默沙东（MSD）正在开发的MK-0616是一款口服PCSK9小分子抑制剂。作为一种大环分子，它可以抑制PCSK9与LDLR之间的相互作用，从而让更多的LDLR可以回到细胞表面，从血液中摄取更多的LDL-C，降低其水平。在一项2b期临床研究中，该药将高胆固醇血症患者的LDL-C水平降低41.2%~60.9%。阿斯利康（AstraZeneca）和Ionis Pharmaceuticals正在联合开发的AZD8233是一款靶向PCSK9的皮下注射ASO疗法。该药通过抑制PCSK9的表达，提高LDLR的水平，让它们可以从血液中清除更多LDL，从而降低LDL-C的水平。在2b期临床试验中，该药将高胆固醇血症患者的LDL-C水平降低73%，达到试验的主要终点。在类抗体蛋白药方面，百时美施贵宝公司开发的BMS-962476是其中一个代表。这是一种分子介于多肽和免疫球蛋白之间的高PCSK9亲合剂，模拟LDLR竞争性结合PCSK9。在首次人体试验中，该药表现出了迅速降低LDL-C水平的临床疗效。此外，研究人员还在探索通过基因编辑和抗PCSK9疫苗来干预PCSK9。比如Verve Therapeutics靶向关闭PCSK9基因的碱基编辑疗法VERVE-101也于2022年完成首位患者给药，这也被认为是基于CRISPR的基因编辑技术用于治疗常见病迈出的重要一步；Affiris公司正在开发一种抗PCSK9疫苗AT04A，该疫苗可诱导动脉粥样硬化模型小鼠产生针对PCSK9的高水平且持久的抗体，改善全身血管炎症及主动脉粥样硬化病变。图片来源：123RF多家中国公司正在开发，4款已获批或申报上市根据公开资料，目前多家中国公司也在进行PCSK9靶向疗法的开发，如信达生物、君实生物、康方生物、恒瑞医药、信立泰、天广实生物、天士力生物等。这些在研产品中，以单克隆抗体居多，另外也有口服小分子抑制剂和RNA干扰（RNAi）疗法等其它分子类型。其中，1款产品已于近日在中国获批上市，另有3款产品已递交新药上市申请（NDA）。8月16日，信达生物开发的抗PCSK9单克隆抗体托莱西单抗注射液（IBI-306）在中国获批，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。根据信达生物新闻稿介绍，这也是中国首个获批的本土自主研发PCSK9抑制剂。在多个注册3期研究中，托莱西单抗展现出显著的降脂疗效和良好的安全性，同时具有更长的给药间隔优势，并观察到脂蛋白a的明显下降。2023年以来，君实生物、康方生物和恒瑞医药还相继在中国递交其在研抗PCSK9单抗的上市申请。其中，君实生物JS002申报两项适应症，分别用于治疗：1）原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常；2）用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。康方生物伊努西单抗（AK102）申报两项适应症，分别用于治疗：1）原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症；2）杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）。恒瑞医药注射用瑞卡西单抗（SHR-1209）申报一项适应症，用于治疗高胆固醇血症患者。此外，还有多款PCSK9靶向疗法正在不同临床试验阶段中探索。例如：信立泰重组全人源抗PCSK9单克隆抗体注射液（SAL003），正在开展一项单药治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的3期临床研究；天广实生物抗PCSK9单抗MIL86，正在开展治疗原发性高脂血症患者的2期临床研究；京新药业作用于PCSK9靶点的生物新药JX7002注射液、天士力生物重组全人源抗PCSK9单克隆抗体B1655等，正在健康受试者中开展1期临床研究。除了上述提及的生物药之外，也有中国公司正在开发其它类型的PCSK9靶向疗法。例如，西威埃医药口服小分子PCSK9合成抑制剂CVI-LM001，已完成一项在高胆固醇血症受试者中开展的2期临床研究；再如，瑞博生物靶向PCSK9的RNAi疗法RBD7022注射液，正在开展一项在低密度脂蛋白胆固醇正常或升高受试者中进行的1期研究。限于篇幅，本文不再一一介绍。图片来源：123RF尽管还存在诸多挑战，但PCSK9靶点的发现无疑使降脂治疗进入新时代。而更深入的研究还揭示了PCSK9靶点更多其他的生物功能，以及在多种疾病中可能发挥的重要作用，如糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病，以及与代谢密切相关的疾病如阿尔茨海默病、肿瘤等。希望随着新技术的发展以及科学家对更多新药物类型的探索，期待围绕PCSK9靶点的药物开发领域能够取得更多的进展和突破，造福更多患者。参考资料：（可上下滑动查看） [1]崔丽，李广平.（2018）.新型降脂药PCSK9抑制剂的临床研究进展.《天津医药》DOI：10.11958/20171266[2]程玥，王晞.（2018）.新一代降脂药物PCSK9抑制药研究进展.《医药导报》DOI：10.3807/j.issn.1004-0718.2018.02.008[3] T Nishikido，KK Ray.(2019). 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