Cediranib

内容来源：爱医时空 近日，恒瑞医药创新药氟唑帕利（艾瑞颐®）联合阿帕替尼（艾坦®）治疗晚期卵巢癌和三阴性乳腺癌的I期研究结果发表于《BMC Medicine》（IF：9.3） [1] ，该研究由北京大学肿瘤医院李惠平教授和高雨农教授团队共同开展。研究结果显示，在最高剂量水平，即氟唑帕利100mg联合阿帕替尼500mg治疗组中，客观缓解率（ORR）为50%；gBRCA突变的患者ORR和中位无进展生存期（PFS）均优于gBRCA野生型患者。氟唑帕利联合阿帕替尼治疗晚期卵巢癌或三阴性乳腺癌患者安全性良好，该联合治疗可作为化疗潜在替代方案进一步探索。 氟唑帕利联合阿帕替尼治疗晚期卵巢癌和三阴性乳腺癌I期研究发表于《BMC medicine》 研究背景 PARP抑制剂目前用于HER2-乳腺癌的治疗，以及对铂类化疗缓解后的卵巢癌维持治疗 [2-4] 。为了进一步扩大可能受益于PARP抑制剂的患者人群（例如铂耐药、非BRCA突变的患者），并且避免重复使用铂类化疗的毒性，需要探索有效的无化疗治疗方案。抗血管生成药物可以引起肿瘤微环境缺氧，导致遗传不稳定性和BRCA1/2的下调，从而增强对PARP抑制剂的敏感性 [4-7] 。在既往研究中，已证明抗血管生成药物联合PARP抑制剂，可改善患者PFS [8-10] 。 氟唑帕利是恒瑞医药研发的1类创新药，是我国首个拥有知识产权的PARP抑制剂。在中国获批用于胚系BRCA1/2(gBRCA1/2)突变的铂敏感复发性卵巢癌治疗，以及铂类敏感复发性卵巢癌维持治疗，无论胚系BRCA1/2突变状态如何 [11-13] 。阿帕替尼是恒瑞医药历时10年研发的具有自主知识产权的1类创新药，是一种高选择性的靶向血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的抗血管生成药物。它在卵巢癌和乳腺癌等多种实体肿瘤中均显示良好的活性和安全性 [14-17] 。 目前，氟唑帕利和阿帕替尼的口服联合用药正在临床研发中，旨在提高治疗的便利性，规避常规化疗带来的损伤及毒副反应。 研究设计 本研究是一项多中心、开放标签、剂量递增和药代动力学扩展的I期研究（NCT03075462）。主要入组标准为：经组织学确诊的晚期高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（伴有或不伴有gBRCA突变）或三阴性乳腺癌患者。卵巢癌患者既往接受过2-4线含铂化疗，铂敏感或铂耐药患者均可入组。三阴性乳腺癌患者既往接受≤2线化疗，且在末次抗肿瘤期间或之后疾病进展或复发。排除既往使用PARP抑制剂或抗血管生成抑制剂的患者。 研究采用标准的3+3剂量递增设计：氟唑帕利的剂量为40-100mg(bid)，阿帕替尼的剂量为250mg、375mg和500mg(qd)。主要终点是确定氟唑帕利联合阿帕替尼治疗的推荐Ⅱ期剂量(RP2D)和耐受性。次要终点包括最佳总体反应、ORR和疾病控制率(DCR)，糖类抗原125(CA-125)反应等。 研究结果 2017年3月17日至2021年3月2日期间，共有52例患者入组：剂量递增队列27例，PK拓展队列25例。其中，包括30例卵巢癌患者和22例三阴性乳腺癌患者。截至2021年8月22日，中位随访时间11.3个月。 在所有剂量水平中，52例患者中5例（9.6%）完全缓解（CR），14例（26.9%）部分缓解（PR），15例（28.8%）疾病稳定（SD）。氟唑帕利100mg联合阿帕替尼500mg最高剂量水平，ORR为50.0%，DCR为62.5%。 卵巢癌（OC）和三阴性乳腺癌（TNBC）靶病灶最佳反应 伴有gBRCA1/2突变的卵巢癌患者中位PFS为9.4个月，gBRCA野生型的卵巢癌患者中位PFS为6.7个月。伴有gBRCA1/2突变的三阴性乳腺癌患者的中位PFS为5.5个月，gBRCA野生型三阴性乳腺癌患者中位PFS为2.8个月。 gBRCA突变患者与gBRCA野生型患者疗效（卵巢癌患者A、B，三阴性乳腺癌患者C、D） 研究结论 在复发性卵巢癌和三阴性乳腺癌患者中，氟唑帕利联合阿帕替尼安全性可控，对晚期卵巢癌和三阴性乳腺癌具有良好的抗肿瘤活性，为无法耐受细胞毒性治疗的患者带来新的治疗选择。 氟唑帕利和阿帕替尼均是恒瑞医药自主研发的创新药，获批上市以来为广大肿瘤患者带去治疗新希望。作为中国首个自主研发的PARP抑制剂，氟唑帕利已获批上市两款适应症，今年8月，其新适应症上市申请获受理，用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌一线维持治疗。除卵巢癌、乳腺癌外，氟唑帕利还在胰腺癌、前列腺癌等瘤种中开展相关研究，其单药或联合阿帕替尼的多个适应症开发已处在III期临床研究阶段，另有多种联合治疗方案，包括与阿比特龙、与SHR-A1811、与mFOLFIRINOX等联合治疗多种实体肿瘤已处于临床开发阶段。2014年10月获批上市的阿帕替尼，目前已有3个适应症获批，分别为单药用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌、联合卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌。前不久，卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合阿帕替尼（艾坦®）（“双艾”） 肝癌一线治疗适应症美国申报上市获FDA受理，该研究主论文全文在线发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet，IF：168.9）主刊上，这是肿瘤学领域中国学者主导的国际性III期临床研究首次问鼎《柳叶刀》主刊。 作为一家创新型国际化制药企业，恒瑞医药多年来针对中国高发肿瘤领域持续展开技术攻关，在中国获批上市自研创新药13款、引进创新药2款，其中肿瘤创新药达9款。未来，恒瑞医药将继续深入实施科技创新和国际化双轮驱动发展战略，立足民生需求，争分夺秒推进创新药研发，努力研制出更多的新药好药，为守护患者健康生活和生命质量作出更大贡献。 参考文献： [1] Yaxin Liu, Wei Wang,et al. A phase 1 trial of fuzuloparib in combination with apatinib for advanced ovarian and triple negative breast cancer: efficacy, safety, pharmacokinetics and germline BRCA mutation analysis. [2] Vanacker H, Harter P, Labidi-Galy SI, Banerjee S, Oaknin A, Lorusso D, et al. PARPinhibitors in epithelial ovarian cancer: Actual positioning and future expectations. Cancer Treat Rev. 2021; 99:102255. [3] Mirza MR, Pignata S, Ledermann JA. Latest clinical evidence and further development of PARP inhibitors in ovarian cancer. Ann Oncol. 2018; 29:1366-76. [4] Bianchini G, De Angelis C, Licata L, Gianni L. Treatment landscape of triple-negative breast cancer - expanded options, evolving needs. Nat Rev Clin Oncol. 2022; 19:91-113. [5] Lim JJ, Yang K, Taylor-Harding B, Wiedemeyer WR, Buckanovich RJ. VEGFR3 inhibition chemosensitizes ovarian cancer stemlike cells through down-regulation of BRCA1 and BRCA2. Neoplasia. 2014; 16:343-353.e341-2. [6] Bindra RS, Crosby ME, Glazer PM. Regulation of DNA repair in hypoxic cancer cells. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26:249-60. [7] Bindra RS, Gibson SL, Meng A, Westermark U, Jasin M, Pierce AJ, et al. Hypoxiainduced down-regulation of BRCA1 expression by E2Fs. Cancer Res. 2005; 65:11597-604. [8] Liu JF, Barry WT, Birrer M, Lee JM, Buckanovich RJ, Fleming GF, et al. Overall survival and updated progression-free survival outcomes in a randomized phase II study of combination cediranib and olaparib versus olaparib in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer. Ann Oncol. 2019; 30:551-7. [9] Mirza MR, Åvall Lundqvist E, Birrer MJ, dePont Christensen R, Nyvang GB, Malander S, et al. Niraparib plus bevacizumab versus niraparib alone for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24): a randomised, phase 2, superiority trial. Lancet Oncol. 2019; 20:1409-19. [10] Liu JF, Barry WT, Birrer M, Lee JM, Buckanovich RJ, Fleming GF, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovaria [11] Li N, Bu H, Liu J, Zhu J, Zhou Q, Wang L, et al. An open-label, multicenter, single-arm, phase II study of fluzoparib in patients with germline BRCA1/2 mutation and platinumsensitive recurrent ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2021; 27:2452-8. [12] Li N, Zhang Y, Wang J, Zhu J, Wang L, Wu X, et al. Fuzuloparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, recurrent ovarian carcinoma (FZOCUS-2): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. J Clin Oncol. 2022:Jco2101511. [13] Li H, Liu R, Shao B, Ran R, Song G, Wang K, et al. Phase I dose-escalation and expansion study of PARP inhibitor, fluzoparib (SHR3162), in patients with advanced solid tumors. Chin J Cancer Res. 2020; 32:370-82. [14] Li J, Qin S, Xu J, Xiong J, Wu C, Bai Y, et al. Randomized, double-blind, placebocontrolled phase III trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. J Clin Oncol. 2016; 34:1448-54. [15] Qin S, Li Q, Gu S, Chen X, Lin L, Wang Z, et al. Apatinib as second-line or later therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma (AHELP): a multicentre, doubleblind,randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021; 6:559-68. [16] Hu N, Zhu A, Si Y, Yue J, Wang X, Wang J, et al. A phase II, single-arm study of apatinib and oral etoposide in heavily pre-treated metastatic breast cancer. Front Oncol. 2020; 10:565384. [17] Lan C-Y, Wang Y, Xiong Y, Li J-D, Shen J-X, Li Y-F, et al. Apatinib combined with oral etoposide in patients with platinum-resistant or platinum-refractory ovarian cancer (AEROC): a phase 2, single-arm, prospective study. Lancet Oncol. 2018; 19:1239-46.

宫颈癌(CC)分别是全球女性仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌的第四大常见癌症，是发展中国家第二大常见癌症。全球范围内，估计有604 000例CC新发病例和342 000例死亡病例，尽管各国的发病率和死亡率差异很大。在发达国家，由于筛查和疫苗接种计划的引入，发病率在过去30年中有所下降。在99%的CC病例中检测到人乳头瘤病毒(HPV)（一种通过性传播的脱氧核糖核酸(DNA)病毒）的持续感染。尽管大多数HPV感染是一过性的，但10%的病例中HPV持续存在，导致在初次感染后15-20年发生浸润前或浸润病变。HPVs编码两种癌蛋白E6和E7，它们在HPV诱导的癌变的发生中起关键作用。E6蛋白主要诱导p53降解和血管内皮生长因子(VEGF)上调，进而导致血管生成。E7使视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)失活，增加Ki-67蛋白水平。E6和E7蛋白也诱导AKT磷酸化，引起细胞存活和增殖；但它们也激活转录因子诱导细胞侵袭。早期、局部晚期和转移性CC疾病的5年总生存率(OS)分别约为92%、65%和17%。疾病复发患者的预后仍然很差，估计OS约为13-17个月。即使在过去二十年中取得了重大进展并优化了局部晚期CC(LACC)的治疗，仍有约30%的患者会出现疾病复发。化疗顺铂单药治疗顺铂单药治疗被认为是标准治疗(SOC)。总缓解率(ORR)和中位OS(mOS)分别为38%和9个月。另一项GOG试验表明，100 mg/m2单次给药方案产生的ORR在统计学上高于50 mg/m2方案，对生存期没有影响，但毒性更高。非顺铂类药物在II期试验中还检测了几种非铂类药物，如紫杉醇、伊立替康、托泊替康、长春瑞滨、异环磷酰胺，但也包括5-氟尿嘧啶、多西他赛、多柔比星、吉西他滨和丝裂霉素。观察到的ORR为15%-46%，但中位无进展生存期(mPFS)约为2-3个月，OS获益有限。顺铂“双联”联合治疗及“三联”方案对顺铂 + 异环磷酰胺、吉西他滨、托泊替康(GOG-179)、紫杉醇(GOG-169)或长春瑞滨实施了数项临床试验。所有这些联合治疗均增加了PFS，但仅托泊替康和顺铂联合治疗在统计学上增加了mOS。在GOG-179试验中，第三个比较组使用甲氨蝶呤联合长春花碱、阿霉素和顺铂(MVAC)方案，但由于治疗相关死亡率较高，该组提前停止。两项II期试验证实，其他三联方案并不能改善结局，但会增加毒性。血管生成抑制剂贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种靶向VEGF的人源化单克隆抗体，是CC患者中研究最广泛和使用的抗血管生成治疗。一项贝伐珠单抗联合CT（紫杉醇和顺铂或托泊替康）的随机III期试验中，PFS[8.2 vs 5.9个月]和OS（17.0 vs 13.3个月）均改善。其他抗血管生成药物其他抗血管生成药物（如帕唑帕尼、西地尼布、阿帕替尼、舒尼替尼）已单独或与CT联合研究。这些研究显示了一些显著获益，但增加了毒性。表皮生长因子受体抑制剂在80%的新诊断CC中证实了表皮生长因子受体(EGFR)过表达，并与生存率降低和放化疗疗效不佳相关。此外，在3%-6%和1%-12%的CC中分别观察到人EGFR2(HER2)突变和扩增，也与较差的预后相关。尽管EGFR抑制似乎是CC治疗中一个有前景的靶点，但几项评价EGFR抑制剂（如西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼）的II期研究仅显示出有限的活性。免疫治疗在过去的几十年中，更好地了解HPV感染与宿主免疫系统反应之间的相互作用，使人们对CC患者使用免疫治疗药物产生了兴趣。首先，几乎所有CC病例都是由高危型HPV感染驱动的。HPV具有多种机制，通过这些机制诱导免疫抑制性肿瘤微环境(TME)和免疫监视缺陷。其次，CC表达程序性细胞死亡-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)等多种免疫抑制分子。第三，CC中TME的组成对生存率有影响：CD8 +、CD4 + 和Treg细胞在CC中比在正常宫颈组织中更丰富，对生存率有负面影响。最后，CC的总突变负荷(TMB)率增加。免疫检查点抑制剂(ICI)一些CC试验正在评估PD-1（pembrolizumab、nivolumab、cemiplimab、balstilimab）和PD-L1（atezolizumab、avelumab、durvalumab、camrelizumab）抑制剂，以及CTLA-4（ipilimumab、zalifrelimab）抑制剂。单药治疗1)PembrolizumabKEYNOTE-028是一项在24例表达PD-L1的SCC患者中检测派姆单抗的Ib期研究。报告的ORR为17%。KEYNOTE-158是一项II期篮子试验，在98例既往接受过治疗的患者中评价了派姆单抗的安全性和疗效。未达到中位缓解持续时间(mDOR)，ORR为12.2%。2)NivolumabCheckMate-358是一项正在进行的I/II期试验，评价nivolumab治疗复发性和转移性鳞状细胞宫颈癌、外阴癌和阴道癌。发表了19例CC患者的结果，ORR为26.3%（不考虑PD-L1表达），未达到DOR（最短23.3个月）。NRG-GY002是一项在26例既往接受过治疗的患者中评价nivolumab的II期研究。Santin等人55例显示4%的部分缓解(PR)和36%的疾病稳定(SD)。估计的mPFS和mOS分别为3.5和14.5个月。3)BalstilimabO’Malley等最近发表了一项II期试验，包括161例既往铂类治疗方案后复发和/或转移性CC女性患者。总人群、PD-L1阳性和阴性肿瘤的ORR分别为15%、20%和7.9%。mDOR为15.4个月。4)CemiplimabEMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9 III期研究纳入了608例铂类CT后疾病进展的复发性或转移性CC（SCC、ADK或ADSC）患者。在总体人群中，12.0个月与8.5个月的mOS结果几乎相似。在所有预先规定的亚组中均观察到了cemiplimab的OS获益。然而，在转移性背景中既往接受过多线治疗的患者中，获益不具有统计学显著性。5)IpilimumabLheureux等人发表了42例接受易普利姆玛治疗的复发性或转移性CC患者的I-II期研究结果。mPFS和mOS分别为2.5个月和8.5个月。联合治疗1) ICI + CTKEYNOTE-826 III期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了铂类CT（紫杉醇 + 顺铂或卡铂加或不加贝伐单抗最多6个周期）加或不加派姆单抗治疗持续性、复发性或转移性CC患者。在3个亚组中，派姆单抗组的中位PFS、mOS和mDOR均显著长于安慰剂组，且具有统计学意义。2) PD-1或PD-L1 + CTLA-4抑制剂O’Malley等人最近发表了一项II期试验的结果，包括155例接受balstilimab和zalifrelimab联合治疗的患者。中位随访时间为19.4个月。ORR为25.6%，PR和完全缓解(CR)率分别为16.8%和8.8%。联合治疗组未达到mDOR。Cadonilimab(AK104)是一种靶向PD-1和CTLA-4的新型人源化首创四聚体双特异性抗体，最近被中国接受用于治疗复发或转移性CC。该批准基于在21例复发性或转移性CC患者中检测cadonilimab的II期研究(NCT04380805)的数据：ORR和疾病控制率(DCR)分别为47.6%和66.7%。与两种药物的传统联合治疗相比，毒性似乎显著降低。3) ICI + 血管生成抑制剂在一项II期试验中，Friedman等人66例在11例接受过大量预治疗的CC患者中测试了atezolizumab和贝伐珠单抗联合治疗，结果未显示缓解，但DCR为60%。4) Bintrafusp alfaBintrafusp α是一种首创的双功能融合蛋白，由TGF-β-RII受体的胞外区组成，作为与PD-L1抑制剂融合的TGF-β“陷阱”发挥作用。5) ICI+其他检查点抑制剂Tiragolumab是一种靶向T细胞免疫受体的人源化抗体，具有Ig和ITIM结构域(TIGIT)。TIGIT是一种抑制性免疫检查点；阻断TIGIT与其配体(CD155)结合可增强T细胞和NK细胞活性。Tiragolumab正在II期SKYSCRAPER-04(NCT04300647)试验中进行研究，该试验比较了atezolizumab联合或不联合Tiragolumab治疗转移性和/或复发性PD-L1阳性CC患者。Relatlimab是一种靶向免疫检查点淋巴细胞激活基因3(LAG-3)的人源化抗体，目前正在i/II期试验中评价其与nivolumab联合用药。治疗性癌症疫苗目前存在各种类型的治疗性癌症疫苗，如基于树突状细胞、基于TC、基于肽蛋白、基于核酸和基于活载体的疫苗。CC一直是HPV相关疾病研究和开发针对此类疾病的预防和治疗的主要焦点。ISA101是HPV16 E6和E7联合CT的合成长肽，在77例晚期、转移性或复发性CC患者中进行了检测。治疗导致43%的患者消退和SD。此外，疫苗特异性T细胞应答与生存概率增加相关。基于DNA的疫苗GX-188联合派姆单抗在26例HPV阳性CC患者中显示42%的病变消退，分别有7例和4例患者达到PR和CR。Axalimogene filolisbac（ADXS11-001或AXAL）是一种靶向HPV-16 E7蛋白的单核细胞增生李斯特菌衍生的减毒活疫苗。GOG-0265 II期研究评价了该疫苗用于治疗既往至少一线CT期间或之后疾病进展的患者。ADXS11-001单药治疗50例患者，获得的ORR、DCR和12个月OS分别为2%、32%和38%。36%的患者发生3级不良事件，主要是细胞因子释放症状。过继性细胞转移ADCT过继性细胞转移(ADCT)的最终目标是通过输注离体操作的T细胞产生强大的免疫介导的抗肿瘤反应。基于ADCT的药物可分为两种主要技术：(i)从现有肿瘤样本(TIL)中分离自然发生的肿瘤特异性T细胞；(ii)对血源性T细胞进行基因修饰，以允许对TC进行特异性识别。Stevanović等人82显示了9例转移性CC患者接受HPV E6和E7反应性选择的TIL单次输注的结果。2例患者出现持续CR，1例患者出现PR。CAR-TCAR-T细胞技术在妇科癌症中的发展尚处于早期阶段，有3项临床研究正在进行中。ADC :Tisotumab vedotinTisotumab vedotin(TV)是一种靶向组织因子(TF)的研究性抗体-药物偶联物(ADC)。TF在广泛的实体瘤中异常表达，其在CC中的表达为94%-100%。TV可以将TF结合到靶细胞上，最终导致细胞周期阻滞和凋亡。innovaTV 201 I/II期试验中，在55例CC患者队列中，ORR、mDOR和6个月PFS率分别为24%、4.2个月和29%。药物算法推荐参考文献：Gennigens C, Jerusalem G, Lapaille L, De Cuypere M, Streel S, Kridelka F, Ray-Coquard I. Recurrent or primary metastatic cervical cancer: current and future treatments. ESMO Open. 2022 Sep 12;7(5):100579. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100579. Epub ahead of print. PMID: 36108558.