Enasidenib Mesylate

编者按：4月21日是世界急性髓系白血病日（AML World Awareness Day）。AML是成人最常见的急性白血病，病情进展迅速，如果不及时治疗，患者的生存期往往只有几个月。90%的AML患者携带与癌症进展和预后密切相关的基因突变，对这些突变的研究催生了众多精准疗法的开发。其中，Agios Pharmaceutcials公司开发的Idhifa（enasidenib）是历史上首款靶向癌症代谢通路的抗癌药物，代表着AML治疗领域的重要里程碑。2018年，enasidenib还荣获了素有“医药界诺贝尔奖”之称的盖伦奖，以表彰其对改善人类健康的杰出贡献。药明康德也非常高兴能够协助加速enasidenib的上市，让它造福更多患者。本文将分享这款斩获多项“第一”的独特疗法如何为AML患者的生活带来变革。数十年来治疗选择有限的白血病急性髓系白血病是一种起源于骨髓的侵袭性血液肿瘤。在正常骨髓中，髓系的造血干细胞分化出不同类型的血液成分，比如白细胞、血红细胞和血小板。而在AML患者体内，基因突变导致大量未成熟的白细胞像野草般疯长，不但无法发挥正常功能，还严重挤占了健康血细胞的生存空间。对于60岁以上的老年AML患者而言，若未及时治疗，中位生存期甚至只有短短两个月。图片来源：123RF上世纪70年代，现代化疗的出现为AML患者带来了首个标准治疗——“7+3”疗法。这种疗法由两类化疗药物组成，一类是阿糖胞苷（连续使用7天），另一类常为柔红霉素（连续使用3天），因此得名“7+3”。随后，骨髓移植成为化疗后完全缓解患者防止疾病复发的重要手段。然而在标准疗法确立后的数十年间，AML的治疗手段却陷入了停滞。标准疗法副作用严重、复发率居高不下。综合来看，患者的5年生存率仅为27%，而60岁以上的患者5年生存率更是不足10%。治疗AML的道路似乎进入了瓶颈。幸运的是，近年来基础科学的快速进步改变了这一局面。科学家们对AML患者进行基因测序，发现了大量与疾病进展以及预后相关的基因突变。这些发现让AML治疗迎来了精准疗法时代，也为enasidenib的诞生奠定了坚实基础。斩获多项“第一”的独特疗法约12%的AML患者携带IDH2基因突变。这种基因突变导致异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）失去正常功能，进而产生致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG水平升高会阻碍细胞正常分化，导致未成熟白细胞不断堆积，引发白血病。如果能阻断突变IDH2蛋白的作用，是否可以降低2-HG的水平，恢复细胞正常分化的能力呢？这正是Agios公司科学家们的研究思路。经过不懈努力，他们成功开发出一种与突变IDH2蛋白特异性结合的小分子药物enasidenib。▲Enasidenib的作用机制（图片来源：参考资料[6]）在2013至2016年进行的临床试验中，研究人员招募了239名携带IDH2突变的AML患者，其中176名患者为复发/难治性疾病，且多数已经接受过两种以上的前期治疗。试验结果显示，40%的患者获得缓解，中位总生存期延长至9.3个月；其中19.3%的患者更获得了完全缓解，这些患者的中位总生存期进一步提高到19.7个月。相比历史上复发/难治性AML患者仅约3个月的中位总生存期，这一成果堪称突破。凭借卓越的临床疗效，enasidenib获FDA授予突破性疗法认定，并于2017年8月成功获批上市。这一创新疗法的诞生离不开多方合作。宾夕法尼亚大学Craig Thompson教授的团队揭示了IDH2基因突变在阻碍白细胞成熟中的作用，Thompson教授也是Agios公司的联合创始人之一。此外，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）在enasidenib的临床安全性和疗效评估中发挥了关键作用。作为Agios的长期合作伙伴，药明康德也非常高兴能够协助加速enasidenib的上市，让它造福更多患者。Enasidenib的批准创造了多个历史第一：它是全球首个靶向肿瘤代谢通路的抗癌疗法，也是首个不依赖于杀伤癌细胞，而是通过“驯化”癌细胞使其恢复正常功能的疗法。这种独特作用机制不仅显著降低了毒副作用，更能快速改善患者症状，使患者在接受治疗后，正常白细胞水平几乎立即迅速回升。在2018年，enasidenib还获得了有“医药界诺贝尔奖”之称的盖伦奖，以表彰它为改善人类健康做出的杰出贡献。改变AML患者的生命轨迹对于治疗选择有限的复发/难治性AML患者而言，enasidenib无疑是他们生命中的曙光。2015年，75岁的Dan Hussar先生在接受化疗获得缓解后不过7个月，就发现他的AML卷土重来。他面临的选择是住院接受强力化疗，但是他的医生担心这也可能无济于事。万幸的是，基因检测显示他携带IDH2突变，医生随即推荐他参与enasidenib的临床试验。2016年1月，Hussar先生开始在纽约MSK接受enasidenib的治疗。起初，他和妻子每周都要从费城驱车前往纽约接受检测，监控病情的发展。不过随着病情迅速好转，一个月后检测的频率就降为每两周一次。2017年9月，Hussar先生和他的妻子前往匈牙利的布达佩斯庆祝他们50周年结婚纪念日，还第一次见到了4岁大的孙女。他表示，enasidenib给予他更多的时间，与家人共享天伦之乐。Enasidenib获批之后，主持临床试验的医生邀请Hussar先生继续留在临床试验中，让研究人员有机会追踪他对药物的长期反应。Hussar先生同意了。“我非常感谢临床试验给我带来的良好体验，”他说，“我也明白继续参与试验不仅对我有益，对他人也具有价值。”图片来源：123RFMSK的白血病和早期药物开发专家，主持enasidenib临床试验的Eytan M. Stein博士也深感欣慰：“患者从感染缠身恢复到拥有健康、正常的身体，这种转变令人震撼。”Enasidenib只是精准疗法治疗AML的典范之一。自2017年以来，FDA已经批准多款靶向FLT3、IDH1、Bcl-2等通路的精准疗法，为患者提供了更多个体化的治疗选择。在这个世界急性髓系白血病日，让我们共同致敬每一位为抗击AML而努力的科研人员和患者。期待未来更多突破性疗法的涌现，继续改善患者生命质量。参考资料：[1] FDA Approves Enasidenib (Idhifa), a First-of-Its-Kind Drug, for Advanced Blood Cancer. Retrieved April 10, 2025, from https://www.mskcc.org/news/fda-approves-enasidenib-idhifa-first-its-kind-drug-advanced-blood[2] FDA approves new targeted treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Retrieved April 10, 2025, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-targeted-treatment-relapsed-or-refractory-acute-myeloid-leukemia[3] After AML Relapse, a Clinical Trial Gives Dan a New Option. Retrieved April 9, 2025, from https://www.mskcc.org/experience/hear-from-patients/dan-experience-clinical-trial-relapsed-acute-myeloid-leukemia[4] Living Life Again. Retrieved April 9, 2025, from https://online-annual-report-2019.bms.com/patient-stories/stan-stanek/default.aspx[5] Kantarjian et al., (2024). Current status and research directions in acute myeloid leukemia. Blood Cancer Journal, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41408-024-01143-2[6] Idhifa MOA. Retrieved April 11, 2025, from https://www.idhifapro.com/moa免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

关注并星标CPHI制药在线上文简述了线粒体与癌症的关系，以及亲脂性阳离子小分子化合物，改变线粒体膜通透性的小分子化合物和靶向己糖激酶 2(hexokinase 2，HK2)的小分子抑制剂，本文继续介绍靶向ETC的小分子化合物，靶向三羧酸（TCA）循环的小分子化合物，靶向线粒体DNA 的小分子化合物和多肽类靶向序列。相关阅读：《靶向线粒体在肿瘤治疗中的研究进展（一）》04靶向ETC的小分子化合物电子传递链（ETC）是由铁硫蛋白、黄素蛋白、辅酶 Q10 及细胞色素等递电子体/递氢体组成的级联反应体系，其通过有序传递还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）中的电子，驱动质子跨膜梯度形成以合成 ATP，为细胞提供约 95%的能量供应。作为细胞能量代谢的核心枢纽，ETC 同时也是内源性活性氧（ROS）的主要来源。当 ETC 功能异常时，电子泄漏会导致ROS过量生成，引发线粒体氧化损伤及代谢重编程，这种功能紊乱与多种恶性肿瘤的演进密切相关。因此，选择性抑制 ETC 关键复合物（CⅠ~CⅤ）或调控其 ROS 生成能力已成为肿瘤治疗的重要方向。①线粒体复合物Ⅰ（CI）抑制剂作为线粒体电子传递链（ETC）核心元件，NADH 脱氢酶复合体（CI）通过介导NADH 的2 个电子经铁硫蛋白传递至辅酶Q，驱动跨膜质子梯度形成。靶向抑制CI可阻断电子传递过程，导致 ATP 合成障碍而发挥抗肿瘤效应。经典降糖药二甲 双胍可依赖膜电位蓄积于线粒体，在 5 mmol·L⁻¹浓度下显著抑制 CI 活性，对乳腺癌及结直肠癌模型显示出治疗潜力。其结构类似物苯乙双胍对 CI 的抑制效力提升了20 倍，在人血小板模型中 IC50 达55 μmol·L⁻¹。新型抑制剂 IACS-010759能通过选择性破坏糖酵解缺陷型缺氧肿瘤细胞的线粒体功能实现精准杀伤，在保持正常细胞安全的前提下，已进入乳腺癌与急性髓系白血病的 I期临床研究（NCT03291938/NCT02882321）。基于高通量筛选发现的 SMIP004采用泛醌非竞争性抑制机制，通过阻断 NADH 氧化引发氧化应激级联反应，最终诱导 LNCaP S14CI 细胞周期停滞。经结构优化获得的衍生物 SMIP004-7通过增强靶标结合能力，抗肿瘤活性提升了 5倍，展现出更优的体内药效转化前景。②线粒体复合物Ⅱ（CⅡ）抑制剂CⅡ是由琥珀酸脱氢酶(SDH)和铁硫蛋白组成，将从琥珀酸得到的电子传递给辅酶Q，再通过辅酶Q传输到CIII，之后经过CⅣ和CⅤ(ATP合酶)生成ATP。靶向 CⅡ的α-生育酚琥珀酸酯（α-TOS）可通过竞争性占据 SDH 泛醌结合位点，诱导肿瘤细胞特异性 ROS 爆发及线粒体功能障碍，实现选择性杀伤效应。该化合物作为二线抗肿瘤辅助剂，在急性淋巴细胞白血病治疗中显示出临床转化潜力。此外，研究发现通过三苯基鏻（TPP+）基团对其结构进行线粒体靶向修饰，可使促其凋亡活性提升10-100 倍，显著增强对耐药肿瘤的清除能力。③调控活性氧自由基（ROS）的小分子药物活性氧自由基（ROS）是一类高活性含氧自由基，其过量积累可引发氧化应激损伤，与多种疾病进程密切相关。肿瘤细胞因代谢异常常处于高 ROS 水平，通过选择性增强其氧化应激可触发肿瘤细胞死亡。例如，雌二醇代谢物2-甲氧基雌二醇（2-ME）可通过诱导亚硝基化应激及自由基生成发挥抗肿瘤作用，但因缺乏雌激素受体结合活性而具有更优选择性。尽管在多种实体瘤中推进至 II 期临床试验（如 NCT00444314），但均因疗效或安全性问题未能获批。研究显示，维生素 K3（VK3）作为经典 ROS 诱导剂，经结构优化可显著提升抗肿瘤效能。通过阳离子靶向基团修饰获得的 MitoVK3可高效蓄积于线粒体，通过抑制硫氧还蛋白还原酶2（TrxR2）引发 ROS 爆发，其促氧化活性较母体化合物提升了6倍。此外，基于非甾体抗炎药吲哚美辛与布洛芬设计的三苯基膦靶向衍生物，可通过诱导线粒体外膜透化（MOMP）诱导线粒体损伤，从而产生 ROS。05靶向三羧酸（TCA）循环的小分子化合物TCA循环是需氧生物能量代谢的核心通路，通过一系列酶促循环反应，为细胞提供生物能量、生物合成原料及氧化还原平衡支持。尽管肿瘤细胞因“Warburg效应”倾向于糖酵解供能，但其快速增殖仍高度依赖TCA 循环产生的 ATP 及代谢中间产物。研究表明，肿瘤基因与抑癌基因的失衡导致肿瘤细胞对 TCA 循环的代谢依赖性增强，而循环关键酶的突变或失调（如乌头酸水合酶（AH）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）、延胡索酸酶（FH）、琥珀酸脱氢酶（SDH）及α-酮戊二酸脱氢酶复合物（KGDHC））可通过干扰燃料分解与代谢流重编程促进肿瘤进展，这为靶向 TCA 循环的抗肿瘤策略提供了理论依据。谷氨酰胺作为TCA 循环的重要碳源，其分解代谢对肿瘤增殖至关重要。小分子谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂 CB-839可通过阻断谷氨酰胺向谷氨酸的转化，抑制 TCA 循环中间产物生成及谷胱甘肽合成，目前已进入三阴性乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03875313）。此外，KGDHC作为TCA 循环限速酶，其抑制剂 CPI-613通过靶向二氢硫辛酰胺琥珀酰转移酶（DLST）和二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD），诱导线粒体活性氧（ROS）爆发并诱导肿瘤细胞凋亡，现已在胰腺癌等实体瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床试验中评估疗效（EUCTR2018-001587-32-IT）。IDH 突变可致α-酮戊二酸异常转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG），促进肿瘤发生。突变型 IDH 抑制剂恩西地平（AG-221）和 AG-881通过占据酶活性位点阻断2-HG 生成，其中AG-221已获批用于急性髓系白血病治疗，AG-881则在胶质瘤和胆道肿瘤的Ⅲ期临床试验中展现潜力（NCT04164901）。SDH 作为TCA 循环中的肿瘤抑制因子，其活性受丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）调控。PDK 抑制剂二氯乙酸（DCA）通过激活 SDH 增强 TCA 循环活性，逆转糖酵解代谢偏好，诱导氧化应激与凋亡信号，目前已作为代谢调节剂用于肿瘤治疗研究。06靶向线粒体DNA 的小分子化合物哺乳动物线粒体 DNA（mtDNA）是一种长度为 16~18 kb 的环状双链 DNA 分子，包含 2 个核糖体 RNA（rRNA）、 22个转运 RNA（tRNA）和 13 个编码氧化磷酸化系统的多肽链基因。mtDNA 通过转录和翻译生成的蛋白质在调控细胞生长、能量代谢及线粒体稳态中发挥核心作用，其基因变异或表达失调与肿瘤发生发展密切相关。研究表明，阻断 mtDNA 的转录或翻译过程可显著抑制肿瘤细胞增殖，因此 mtDNA 已成为疾病、肿瘤及进化研究中的重要遗传标志物，靶向干预 mtDNA 为抗肿瘤治疗提供了新方向。近年来，针对 mtDNA 的小分子抑制剂开发取得了突破性进展。德国马克斯·普朗克研究所与瑞典哥德堡大学的联合研究团队发现了一种名为 IMT1B 的小分子化合物，它能特异性靶向抑制人类线粒体 RNA 聚合酶（POLRMT），从而完全阻断 mtDNA 的转录过程。机制研究表明，IMT1B 通过结合 POLRMT 的活性位点，破坏线粒体基因组的 RNA 合成，最终导致肿瘤细胞因能量代谢崩溃而死亡。作为首个高选择性 POLRMT 抑制剂，IMT1B 在临床前小鼠模型中展现出显著的抗肿瘤效果，且对正常细胞毒性较低，有望开发为针对实体瘤或代谢依赖性癌症的创新疗法。07多肽类靶向序列①线粒体穿透肽（MPP）相较于小分子化合物，多肽类靶向配体（如线粒体穿透肽，MPP）凭借其优异的生物相容性和低毒性，在构建线粒体靶向递送系统中展现出显著优势。MPP 可通过膜穿透效应将化疗药物或生物活性分子精准递送至线粒体功能位点，并借助自组装特性调控细胞功能，在选择性杀伤肿瘤细胞的同时避免对正常组织的损伤，从而显著抑制肿瘤生长。例如，基于 SS-31 肽羟基化修饰的新型线粒体细胞穿透肽（mtCPP-1）在浓度高达 100 mmol·L⁻¹时仍无细胞毒性，且不影响线粒体功能，其机制可能与线粒体主动摄取肽分子有关。此类特性使 mtCPP-1成为高效、安全的线粒体靶向载体候选分子。有研究开发了一种 MPP 修饰的多柔比星（MPP-Dox）共聚物递送系统：线粒体靶向的 HPMA 共聚物（PM）通过破坏线粒体功能诱导细胞凋亡并抑制转移，而核靶向的 HPMA 共聚物（PN）则通过干预细胞核功能抑制增殖。实验表明，该双靶向系统可显著抑制乳腺癌 4T1 细胞的体内生长，同时克服肿瘤耐药性，为转移性癌症的联合治疗提供了创新策略。②短杆菌肽S短杆菌肽S作为一类多肽抗生素，可通过线粒体膜靶向递送自由基清除分子，在抗氧化应激领域具有独特价值。其衍生物JP4-039由氮氧自由基与短杆菌肽 S偶联而成，能高效富集于线粒体并清除氧自由基，抑制亚硫酸盐诱导的氧化损伤和细胞凋亡。尽管目前尚无短杆菌肽 S及其衍生物直接用于抗肿瘤的报道，但 JP4-039 在胱氨酸尿症治疗中的成功应用提示，此类分子可通过靶向线粒体调控氧化应激通路，未来或可拓展至肿瘤治疗领域，尤其在放疗或化疗引发的线粒体氧化损伤修复中具有潜在开发价值。多重机制共同构成了线粒体参与癌症发生发展的多维网络，从凋亡调控到氧化还原稳态，从离子平衡到遗传物质变异，每个环节均存在促癌与抑癌的动态博弈。当前研究聚焦于开发靶向线粒体 ROS 生成、 MCU 功能或 mtDNA代谢的药物，但其临床应用仍需解决选择性毒性、耐药性及生物个体差异等挑战。例如，针对 MCU 抑制剂的剂量优化需避免干扰正常细胞钙稳态，而调控 ROS 的策略需在促凋亡与保护正常组织间取得平衡。随着单细胞测序与代谢组学技术的发展，未来或可实现对线粒体功能异常的精准解析，或为个体化抗癌治疗提供新路径。参考资料：[1]黄佳藤,王甜甜,刘华,等.线粒体靶向小分子化合物在肿瘤研究中的应用[J].中国现代应用药学,2024,41(22):3245-3254.[2]邹鑫,黄璨,李佳良,等.靶向线粒体在癌症治疗中的作用研究进展[J].肿瘤药学,2024,14(02):166-172.作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。END2025金笔奖征文即将截止，速来投稿！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~